北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤外科 李子然 季加孚

本屆ASCO會(huì)議吸引了來自世界各地逾33000余名腫瘤專業(yè)人員的參與，超過5000份的年會(huì)論文摘要公布，其中胃癌的研究，內(nèi)容涉及胃癌診斷，手術(shù)治療，化療，放療，靶向治療，基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究等諸多方面，本文將對本次會(huì)議中胃癌相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)和解讀，與國內(nèi)同道分享。

一、可切除胃癌相關(guān)研究

1、胃癌新輔助治療研究

本次會(huì)議中胃癌新輔助治療是大家談?wù)摰慕裹c(diǎn)，焦點(diǎn)展示板塊中就包含2項(xiàng)相關(guān)研究。其中一項(xiàng)為來自美國約翰霍普金斯大學(xué)對可根治切除胃癌新輔助化療與新輔助放化療的對照研究。研究納入505例患者，211例接受新輔助化療，294例接受以5-Fu為基礎(chǔ)的新輔助放化療，研究中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，結(jié)果顯示，所有患者中位生存時(shí)間為33.4個(gè)月，5年生存率36.7%。同時(shí)放化療組較化療組OS延長(化療組: 21個(gè)月 vs. 放化療組 45個(gè)月; P<0.001)，需要注意的是，該研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚，需要更多的前瞻性研究來證實(shí)此結(jié)果。

另外一項(xiàng)是來自于英國David Cunningham教授的隨機(jī)對照研究，該研究主題為食管下段、胃食管交界處癌CF(順鉑+5-Fu)與ECX(表阿霉素+順鉑+卡培他濱)方案術(shù)前化療的毒性、外科并發(fā)癥、短期死亡率對比。研究入組897例患者，可使用數(shù)據(jù)為878例，CF組446例，化療2周期;ECX組432例，化療4周期。結(jié)果顯示，ECX組比CF組有較高的化療不良反應(yīng)，包括神經(jīng)毒性、腹瀉和跖掌紅斑等;術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率兩組均較高，CF組 54%，ECX 組59%，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而短期死亡率方面，術(shù)后30天內(nèi)死亡率兩組均為2%。

此外，部分學(xué)者對新輔助治療中靶向治療興趣濃厚，德國的HER-FLOT II期臨床研究顯示，對于局部進(jìn)展期胃食管結(jié)合部腺癌患者，曲妥珠單抗+FLOT新輔助化療方案安全性良好，pCR率可達(dá)20%以上。來自解放軍301醫(yī)院的杜楠教授研究結(jié)果顯示，局部進(jìn)展期胃癌新輔助貝伐珠單抗+DOF化療方案與單獨(dú)DOF方案相比，可以提高患者RO切除率，并且降低循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平。

2、胃癌手術(shù)相關(guān)研究

近些年來胃癌手術(shù)方面發(fā)展有限，而日漸崛起的腹腔鏡技術(shù)則成為目前的研究熱點(diǎn)。來自美國約翰斯霍普金斯大學(xué)的一項(xiàng)針對胃癌腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的多機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示，與開腹手術(shù)相比，胃癌腹腔鏡手術(shù)出血、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間均無差異，而且腹腔鏡手術(shù)提高了患者的OS率(42.6% vs. 35.8%)，研究提示類似腹腔鏡的微創(chuàng)手術(shù)應(yīng)當(dāng)引起重視。

本次會(huì)議中手術(shù)方面引人注目的還有來自美國的Jennifer E關(guān)于胃癌淋巴結(jié)清掃數(shù)目影響生存的研究，作者對1998-2011期間美國癌癥數(shù)據(jù)庫中所有接受遠(yuǎn)端胃、近端胃、全胃根治性切除術(shù)的73,674例患者進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，更多的淋巴結(jié)清掃數(shù)目可以提高患者的OS率，而美國近20年來胃癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)上升緩慢，2011年清掃數(shù)大于15個(gè)僅占36%，警示胃癌手術(shù)質(zhì)量有待進(jìn)一步提升。

3、胃癌術(shù)后輔助治療研究

本次會(huì)議中，胃癌輔助化療方面最受矚目的研究來自于Jeeyun Lee等主持的ARTIST試驗(yàn)后期分析結(jié)果。納入458例患者的該研究相關(guān)成果此前已在著名雜志《J Clin Oncol》上發(fā)表，此次主要展示了試驗(yàn)最終的結(jié)果。研究顯示，進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)后基于卡培他濱+順鉑(XP)方案的同步放化療(XP/XRT/XP)較單純化療(XP)相比，并不能顯著地改善DFS(HR=1.352, 95%CI 0.952-1.922; P=0.0922)。有趣的是，亞組分析提示Lauren腸型及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者接受XP/XRT/XP治療可獲得更長的DFS(HR=2.883, 95%CI, 1.36-6.111, P=0.0057)。因此，作者又，開始了針對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者放化療與化療效果比較的ARTIST-II研究，結(jié)果值得期待。

此外，另有三項(xiàng)關(guān)于胃癌術(shù)后輔助治療研究成果在會(huì)議上公布。來自日本的Tomono Kawase對127例接受S-1或 SP一線方案治療后疾病進(jìn)展的胃癌患者進(jìn)行了二線化療方案(CPT-11 vs PTX vs CPT-11+S-1 vs PTX+CPT-11)的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示，幾種方案下患者的OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。來自英國的Tom Waddell報(bào)道，REAL3研究盡管未顯示出帕尼單抗靶向治療的顯著有效性，但帕尼單抗的使用亦未顯著影響患者的整體生活質(zhì)量，提示該靶向藥物仍有值得研究的可能性。而來自韓國的Choong-kun Lee試圖比較DS(S-1+多西他賽)與SP(S-1+順鉑)方案對III期胃癌患者的療效研究以尋找更多的胃癌D2根治術(shù)后治療手段，該試驗(yàn)計(jì)劃納入290例患者，可惜的是，試驗(yàn)樣本量到153例時(shí)便因療效無差異及較高的化療不良反應(yīng)率而終止。

二、晚期胃癌相關(guān)研究

在本次會(huì)議中，晚期胃癌的研究熱點(diǎn)仍然圍繞血管生成相關(guān)生長因子VEGF-2的靶向治療。血管生成相關(guān)生長因子VEGF-2及其配體在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，因此其可能成為胃癌治療的重要靶點(diǎn)。阿帕替尼(Apatinib)是一種口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶的選擇性抑制劑。具有潛在的抗血管生成和抗腫瘤活性。阿帕替尼選擇性與VEGF2結(jié)合并對其進(jìn)行抑制作用。中國南京八一醫(yī)院牽頭，國內(nèi)38家醫(yī)院參與的一項(xiàng)多中心，雙盲，安慰劑對照III期臨床試驗(yàn)，觀察了阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期胃癌的療效。

該研究選擇經(jīng)過二線化療無效的晚期胃癌患者為研究對象，根據(jù)患者存在轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量(轉(zhuǎn)移部位>2個(gè)或≤2個(gè))進(jìn)行2：1分層隨機(jī)，納入實(shí)驗(yàn)組的患者接受阿帕替尼850 mg po qd q28d治療，納入對照組的患者接受同樣劑量的安慰劑治療，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法耐受的毒副反應(yīng)或患者要求退出研究。

該研究共入組273例患者，其主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間(OS)和無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)，次要研究終點(diǎn)包括疾病控制率(DCR)，客觀有效率(ORR)，生活質(zhì)量(QoL)和毒副反應(yīng)。

結(jié)果顯示兩組患者在年齡，性別，疾病治療史，ECOG評分，轉(zhuǎn)移部位數(shù)量，病理分級，臨床分期等方面平衡。實(shí)驗(yàn)組患者的中位OS明顯優(yōu)于安慰劑對照組，分別為195天和140天(HR=0.71，95%CI：0.54-0.94，P<0.016)。中位PFS同樣在實(shí)驗(yàn)組要優(yōu)于對照組，分別為78天和53天(HR=0.44，95%CI：0.33~0.61, P<0.0001)。實(shí)驗(yàn)組和對照組患者的ORR分別為2.84%和0.00%。

安全性方面，發(fā)生率超過2%的3/4級不良反應(yīng)為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、乏力、厭食和轉(zhuǎn)氨酶升高，均可以通過劑量調(diào)整得到有效控制。該研究結(jié)論提示對于二線化療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼是一種可以選擇的治療藥物，可以延長總生存時(shí)間，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。所有多線化療方案失敗的晚期胃癌患者，這一接近兩個(gè)月時(shí)間的生存獲益顯然是一個(gè)振奮人心結(jié)果。

另一個(gè)作用于VEGFR-2相關(guān)靶點(diǎn)的新藥Ramucirumab(RAM)依然是本次會(huì)議研究熱點(diǎn)。RAM

是針對VEGFR-2的人源化IgG1單克隆抗體。備受矚目的全球Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床研究RAINBOW研究以一線氟尿嘧啶類或鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的晚期胃腺癌患者為主要研究對象，對比Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇二線治療轉(zhuǎn)移性胃癌的療效。前期報(bào)道結(jié)果顯示，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇方案對患者的OS、PFS、ORR方面有明顯改善。該研究在本次會(huì)議上公布了更多的研究結(jié)果。

來自日本的Shuichi Hironaka教授比較了RAINBOW研究中日本人群和西方人群的結(jié)果，在納入研究的140例日本患者中Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇二線治療能夠改提高中位PFS(5.6月 vs. 2.8個(gè)月，HR=0.503，95%CI：0.348-0.728，P=0.0002)，ORR(41% vs. 19%，HR=3.29，95%CI：1.46-7.44，P=0.0035)和6個(gè)月生存率(94.1% vs. 71.4%)，但與西方人群結(jié)果不同的是未能改善中位OS(11.4個(gè)月 vs. 11.5個(gè)月，HR=0.880，95%CI：0.603-1.284，P=0.5113)。研究者認(rèn)為更多比例的患者在研究結(jié)束后接受進(jìn)一步治療(post-discontinuation treatment，PDT)是掩蓋總生存差異的原因，同時(shí)與較長的進(jìn)展后生存時(shí)間相關(guān)。

另一篇研究對RAINBOW臨床試驗(yàn)的生存結(jié)果做了進(jìn)一步相關(guān)性分析。 前期分層分析顯示兩組的中位OS(HR=0.807，95%CI：0.678-0.962，P=0.0169)和中位PFS(HR=0.635，95%CI：0.536-0.752，P<0.0001)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與OS相關(guān)的因素包括患者地域分布，ECOG評分，體重下降，轉(zhuǎn)移部位的個(gè)數(shù)，合并腹水，腫瘤分化和是否前期接受胃切除手術(shù);與PFS相關(guān)的因素包括肝轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位的個(gè)數(shù)，性別和體重下降。在COX回歸分析中調(diào)整相關(guān)因素后，OS(HR=0.745, 95%CI: 0.626-0.888，P=0.0010)和PFS(HR=0.599, 95%CI: 0.506-0.708，P<0.0001)的風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)一步下降。結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)了Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇方案提高生存的可信性。

在生活質(zhì)量(QoL)方面，RAINBOW研究的結(jié)果顯示，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療并不影響總體的生活質(zhì)量。與安慰劑組相比，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療能夠更長時(shí)間的維持生活質(zhì)量。

盡管RAINBOW研究顯示Ramucirumab在二線治療中獲得的結(jié)果令人振奮，成為繼曲妥珠單抗之后第二個(gè)被證實(shí)治療晚期胃癌有效的靶向藥物。但是其在用于一線治療的研究中，卻沒有顯示出優(yōu)勢。

一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲II期臨床試驗(yàn)，觀察Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX方案一線治療進(jìn)展期胃/食管腺癌的臨床療效。該研究納入168例不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期胃/食管腺癌患者，1：1隨機(jī)分入mFOLFOX6+Ramucirumab(8mg/kg IV q14d)或mFOLFOX+安慰劑組。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括OS，然然，DCR和安全性。結(jié)果顯示兩組中位PFS為6.4月和6.7月(HR=0.98，95%CI：0.69–1.37，p=0.89)，中位OS為11.7個(gè)月和11.5個(gè)月(HR=1.08，95%CI：0.73-1.58)。亞組分析顯示，對于食管癌，兩組中位PFS為5.6個(gè)月和6.1個(gè)月(HR=1.30);對于胃/胃食管結(jié)合部癌，兩組的中位PFS為8.7個(gè)月和7.1個(gè)月(HR=0.77，95%CI：0.48-1.24，P=0.28)，中位OS為14.6月和12.5月。3月PFS率，試驗(yàn)組高于安慰劑組(89% vs 75%，P=0.20)，但在6，9，12個(gè)月未見優(yōu)勢。RR(CR，PR)為45%和46%。DCR(CR，PR，SD)為85%和67%(P=0.008)。常見的3級以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(27% vs. 36%)，乏力(18% vs. 15%)，神經(jīng)毒性(9% vs. 11%)。非疾病進(jìn)展原因的終止治療在實(shí)驗(yàn)組高于安慰劑組，其中患者或醫(yī)生個(gè)人決定占比分別為27%和10%，因不良事件停藥21%和6%。該研究結(jié)論提示Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX方案并不能在一線化療中提高進(jìn)展期胃/食管腺癌患者的中位PFS。作者認(rèn)為在試驗(yàn)組中非疾病進(jìn)展原因的終止治療率是可能是影響PFS結(jié)果的原因。

本次會(huì)議中討論的靶向治療藥物還包括抗IGF-IR 單克隆抗體西妥昔單抗，AKT抑制劑異構(gòu)體MK-2206，抗c-met單克隆抗體Rilotumumab等，但均尚未得到令人滿意的陽性結(jié)果。

此外，在轉(zhuǎn)移性胃癌的外科綜合治療發(fā)面，兩項(xiàng)研究值得關(guān)注。

來自韓國的Jang Ho Cho教授比較了轉(zhuǎn)移灶切除聯(lián)合化療和單純化療對于發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移(Krukenberg瘤)的胃癌患者的療效。研究回顧分析了2004年3月至2012年2月共244例胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，根據(jù)治療方式分為A組：轉(zhuǎn)移灶切除聯(lián)合化療和B組：單純化療。

結(jié)果顯示對于同時(shí)性胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者，A組較B組OS延長9個(gè)月(21.0個(gè)月 vs 12.0個(gè)月，P<0.001);對于胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的患者，OS延長11個(gè)月(19.0個(gè)月 vs 8.0個(gè)月，P<0.002)。轉(zhuǎn)移灶切除(HR=0.517，95%CI：0.330-0.809，P=0.004)，印戒細(xì)胞癌(HR=1.753，95%CI：1.187-2.588，P=0.005)，合并腹膜轉(zhuǎn)移(HR=1.564，95%CI：1.041-2.350，P=0.031)，以及CA125升高>35 U/ml(HR=1.786，95%CI：1.148-2.780，P=0.010)是生存相關(guān)的預(yù)后因素。

而來自日本的Masaki Aizawa教授選擇了單純腹腔細(xì)胞學(xué)陽性(無其他部位轉(zhuǎn)移)的患者為研究對象，評價(jià)了誘導(dǎo)化療后接受手術(shù)治療的臨床療效。該研究回顧了自2001年1月至2010年12月共53例經(jīng)診斷性腹腔鏡證實(shí)的單純腹腔細(xì)胞學(xué)陽性的胃癌患者，接受誘導(dǎo)化療(大部分為S-1+順鉑方案)后行手術(shù)治療。

結(jié)果顯示中位OS為19.7月，5年生存率為25.6%。其中28例患者再接受誘導(dǎo)化療后細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰，其中位OS為31.4月，5年生存率為36.1%，明顯優(yōu)于持續(xù)細(xì)胞學(xué)陽性的患者，中位OS12.7月，5年生存率為15.0%(P<0.001)。多因素分析顯示腫瘤殘留(HR=3.419，95%CI：1.695-6.895，P=0.001)和Borrmann4型腫瘤(HR：2.636，95%CI：1.022-6.798，P=0.04)是獨(dú)立的預(yù)后因素。

這些研究結(jié)果提示積極外科介入的綜合治療可能能夠給一部分經(jīng)過選擇的轉(zhuǎn)移性胃癌患者帶來生存獲益。

三、胃癌HER2方面相關(guān)研究

胃癌HER2方面相關(guān)研究仍是本次會(huì)議熱點(diǎn)。韓國的Chan-Young Ock等研究了2004-2013年10年間615例胃癌患者(225HER2+，390HER2-)HER2水平、SUV值及總生存期OS三者之間的關(guān)系。

試驗(yàn)結(jié)果顯示HER2+胃癌組中mSUV要明顯高于HER2-組(11.2 vs 7.5，P=0.001)。HER2 IHC越高，mSUV越高，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(IHC-:7.4, ICH 1+:6.5, 2+:9.4, 3+:11.2, P=0.001)。FISH水平增高，mSUV也表現(xiàn)出增高的趨勢(<2:8.9, 2-4:9.2, ≥4:10.5, P=0.925)。未接受靶向藥物治療的患者中，HER2陽性與否對于化療患者總生存期無明顯影響(HER2+:12.6 vs HER2-:12.5months, P=0.663)。

而試驗(yàn)結(jié)果顯示，mSUV越高，總生存期越差(HER2-: mSUV<12.5: 13.4 vs mSUV≥12.5: 8.9個(gè)月, P=0.01, HER2+:mSUV<14.3: 18.5 vs mSUV≥14.3: 6.4個(gè)月, P=0.001)。該研究結(jié)論提示：在HER2陽性的胃癌患者中腫瘤代謝增高，從而影響到總生存期。但HER2水平高低不是進(jìn)展期胃癌的預(yù)后因素。

曲妥珠單抗聯(lián)合化療被認(rèn)為是HER2陽性的進(jìn)展期胃癌的治療標(biāo)準(zhǔn)。韓國的Tae Yong Kim等對于該治療敏感性的生物指標(biāo)做了相關(guān)研究。該試驗(yàn)入組133例HER2陽性的進(jìn)展期胃癌患者，行曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療。試驗(yàn)結(jié)果提示在HER2陽性的進(jìn)展期胃癌患者中，高的FISH及HER2可以作為靶向治療聯(lián)合化療敏感的生物指標(biāo)，但SUV作為生物指標(biāo)有待進(jìn)一步研究。

我國中山附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華等也對HER2能否作為中國胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志做了研究。該試驗(yàn)探究840例中國胃癌患者HER2表達(dá)、胃癌Lauren分型及總生存期的關(guān)系。最后結(jié)論提示腸型胃癌HER2陽性比例較高。HER2陰性的腸型胃癌患者總生存期最長，而HER2陽性的彌漫型胃癌患者總生存期最短。

四、胃癌基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化相關(guān)研究

本次會(huì)議胃癌基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化相關(guān)研究精彩紛呈。John Thomas等研究666例胃癌及640例食管癌患者免疫組化及基因擴(kuò)增與輔助化療藥物的選擇的關(guān)系。試驗(yàn)結(jié)論提示多平臺(tái)的生物標(biāo)志物分析在食管癌及胃癌中可能暗示針對不同的生物標(biāo)志物表達(dá)給予不同的化療藥物。而洛杉磯Yu Sunakawa等通過研究局部進(jìn)展期胃癌的日本人和美國人的遺傳變異區(qū)別，首次表明腫瘤免疫檢查SNPs及CCL2的多態(tài)性可作為局部進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后標(biāo)志，但可能因人種的不同有所差異。廣州的一項(xiàng)關(guān)于MACC1基因?qū)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41110.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響及機(jī)制的研究表明MACC1通過HGF/c-Met通路上調(diào)VEGF-C/VEGF-D表達(dá)在促進(jìn)淋巴管生成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有重要意義。

MET及HER2基因在胃癌患者中擴(kuò)增及表達(dá)情況也是本次會(huì)議的熱點(diǎn)之一。加拿大Robert等研究了309例IV期胃癌患者M(jìn)ET及HER2擴(kuò)增及表達(dá)情況，研究結(jié)果可能提示HER2基因的擴(kuò)增與表達(dá)相平行，IV期胃癌患者M(jìn)ET基因擴(kuò)增和HER2基因擴(kuò)增很少同時(shí)發(fā)生。

胃食管結(jié)合部癌的個(gè)體差異及臨床轉(zhuǎn)歸給治療帶來了困難。紐約Yelena Yuriy Janjigian等研究胃食管結(jié)合部癌的PDXs模型為進(jìn)一步有效研究腫瘤生物學(xué)分型及合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了一個(gè)良好的平臺(tái)，相關(guān)分子研究及有關(guān)治療性試驗(yàn)正在該中心進(jìn)行。

抑制凋亡基因的表達(dá)水平歷來收到人們的重視，日本Masanori Terashima等通過對比22例健康受試者及96例胃癌患者Survivin在外周血的表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)在胃癌患者外周血中Survivin表達(dá)水平要明顯高于健康受試者，并在試驗(yàn)中指出Survivin可以作為胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

意大利Fernando De Vite等的研究結(jié)果顯示可切除胃癌患者血清中VEGF-C水平升高可能與廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，姑息性切除手術(shù)及較差的預(yù)后相關(guān)，并在本試驗(yàn)多因素分析中發(fā)現(xiàn)VEGF-C升高是一項(xiàng)獨(dú)立的預(yù)后因素。