胃癌研究看點
本屆ASCO會議吸引了來自世界各地逾33000余名腫瘤專業(yè)人員的參與，超過5000份的年會論文摘要公布，其中胃癌的研究，內(nèi)容涉及胃癌診斷，手術治療，化療，放療，靶向治療，基礎轉化研究等諸多方面，本文將對本次會議中胃癌相關研究進行總結和解讀，與國內(nèi)同道分享。
一、可切除胃癌相關研究
1、胃癌新輔助治療研究
本次會議中胃癌新輔助治療是大家談論的焦點，焦點展示板塊中就包含2項相關研究。其中一項為來自美國約翰霍普金斯大學對可根治切除胃癌新輔助化療與新輔助放化療的對照研究。研究納入505例患者，211例接受新輔助化療，294例接受以5-Fu為基礎的新輔助放化療，研究中位隨訪時間為28個月，結果顯示，所有患者中位生存時間為33.4個月，5年生存率36.7%。同時放化療組較化療組OS延長(化療組: 21個月 vs. 放化療組 45個月; P<0.001)，需要注意的是，該研究為回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚，需要更多的前瞻性研究來證實此結果。
另外一項是來自于英國David Cunningham教授的隨機對照研究，該研究主題為食管下段、胃食管交界處癌CF(順鉑+5-Fu)與ECX(表阿霉素+順鉑+卡培他濱)方案術前化療的毒性、外科并發(fā)癥、短期死亡率對比。研究入組897例患者，可使用數(shù)據(jù)為878例，CF組446例，化療2周期;ECX組432例，化療4周期。結果顯示，ECX組比CF組有較高的化療不良反應，包括神經(jīng)毒性、腹瀉和跖掌紅斑等;術后并發(fā)癥發(fā)生率兩組均較高，CF組 54%，ECX 組59%，組間無統(tǒng)計學差異;而短期死亡率方面，術后30天內(nèi)死亡率兩組均為2%。
此外，部分學者對新輔助治療中靶向治療興趣濃厚，德國的HER-FLOT II期臨床研究顯示，對于局部進展期胃食管結合部腺癌患者，曲妥珠單抗+FLOT新輔助化療方案安全性良好，pCR率可達20%以上。來自解放軍301醫(yī)院的杜楠教授研究結果顯示，局部進展期胃癌新輔助貝伐珠單抗+DOF化療方案與單獨DOF方案相比，可以提高患者RO切除率，并且降低循環(huán)腫瘤細胞水平。
2、胃癌手術相關研究
近些年來胃癌手術方面發(fā)展有限，而日漸崛起的腹腔鏡技術則成為目前的研究熱點。來自美國約翰斯霍普金斯大學的一項針對胃癌腹腔鏡手術與開腹手術的多機構調(diào)查顯示，與開腹手術相比，胃癌腹腔鏡手術出血、手術時間、術后并發(fā)癥、住院時間均無差異，而且腹腔鏡手術提高了患者的OS率(42.6% vs. 35.8%)，研究提示類似腹腔鏡的微創(chuàng)手術應當引起重視。
本次會議中手術方面引人注目的還有來自美國的Jennifer E關于胃癌淋巴結清掃數(shù)目影響生存的研究，作者對1998-2011期間美國癌癥數(shù)據(jù)庫中所有接受遠端胃、近端胃、全胃根治性切除術的73,674例患者進行了統(tǒng)計分析。結果顯示，更多的淋巴結清掃數(shù)目可以提高患者的OS率，而美國近20年來胃癌根治術中淋巴結清掃數(shù)上升緩慢，2011年清掃數(shù)大于15個僅占36%，警示胃癌手術質(zhì)量有待進一步提升。
3、胃癌術后輔助治療研究
本次會議中，胃癌輔助化療方面最受矚目的研究來自于Jeeyun Lee等主持的ARTIST試驗后期分析結果。納入458例患者的該研究相關成果此前已在著名雜志《J Clin Oncol》上發(fā)表，此次主要展示了試驗最終的結果。研究顯示，進展期胃癌D2根治術后基于卡培他濱+順鉑(XP)方案的同步放化療(XP/XRT/XP)較單純化療(XP)相比，并不能顯著地改善DFS(HR=1.352, 95%CI 0.952-1.922; P=0.0922)。有趣的是，亞組分析提示Lauren腸型及有淋巴結轉移的胃癌患者接受XP/XRT/XP治療可獲得更長的DFS(HR=2.883, 95%CI, 1.36-6.111, P=0.0057)。因此，作者又，開始了針對淋巴結轉移患者放化療與化療效果比較的ARTIST-II研究，結果值得期待。
此外，另有三項關于胃癌術后輔助治療研究成果在會議上公布。來自日本的Tomono Kawase對127例接受S-1或 SP一線方案治療后疾病進展的胃癌患者進行了二線化療方案(CPT-11 vs PTX vs CPT-11+S-1 vs PTX+CPT-11)的隨機對照研究，結果顯示，幾種方案下患者的OS無統(tǒng)計學差異。來自英國的Tom Waddell報道，REAL3研究盡管未顯示出帕尼單抗靶向治療的顯著有效性，但帕尼單抗的使用亦未顯著影響患者的整體生活質(zhì)量，提示該靶向藥物仍有值得研究的可能性。而來自韓國的Choong-kun Lee試圖比較DS(S-1+多西他賽)與SP(S-1+順鉑)方案對III期胃癌患者的療效研究以尋找更多的胃癌D2根治術后治療手段，該試驗計劃納入290例患者，可惜的是，試驗樣本量到153例時便因療效無差異及較高的化療不良反應率而終止。
二、晚期胃癌相關研究
在本次會議中，晚期胃癌的研究熱點仍然圍繞血管生成相關生長因子VEGF-2的靶向治療。血管生成相關生長因子VEGF-2及其配體在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，因此其可能成為胃癌治療的重要靶點。阿帕替尼(Apatinib)是一種口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶的選擇性抑制劑。具有潛在的抗血管生成和抗腫瘤活性。阿帕替尼選擇性與VEGF2結合并對其進行抑制作用。中國南京八一醫(yī)院牽頭，國內(nèi)38家醫(yī)院參與的一項多中心，雙盲，安慰劑對照III期臨床試驗，觀察了阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期胃癌的療效。
該研究選擇經(jīng)過二線化療無效的晚期胃癌患者為研究對象，根據(jù)患者存在轉移部位的數(shù)量(轉移部位>2個或≤2個)進行2：1分層隨機，納入實驗組的患者接受阿帕替尼850 mg po qd q28d治療，納入對照組的患者接受同樣劑量的安慰劑治療，直至疾病進展、出現(xiàn)無法耐受的毒副反應或患者要求退出研究。
該研究共入組273例患者，其主要研究終點為總生存時間(OS)和無進展生存時間(PFS)，次要研究終點包括疾病控制率(DCR)，客觀有效率(ORR)，生活質(zhì)量(QoL)和毒副反應。
結果顯示兩組患者在年齡，性別，疾病治療史，ECOG評分，轉移部位數(shù)量，病理分級，臨床分期等方面平衡。實驗組患者的中位OS明顯優(yōu)于安慰劑對照組，分別為195天和140天(HR=0.71，95%CI：0.54-0.94，P<0.016)。中位PFS同樣在實驗組要優(yōu)于對照組，分別為78天和53天(HR=0.44，95%CI：0.33~0.61, P<0.0001)。實驗組和對照組患者的ORR分別為2.84%和0.00%。
安全性方面，發(fā)生率超過2%的3/4級不良反應為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、乏力、厭食和轉氨酶升高，均可以通過劑量調(diào)整得到有效控制。該研究結論提示對于二線化療失敗的晚期胃癌患者，阿帕替尼是一種可以選擇的治療藥物，可以延長總生存時間，降低死亡風險。所有多線化療方案失敗的晚期胃癌患者，這一接近兩個月時間的生存獲益顯然是一個振奮人心結果。
另一個作用于VEGFR-2相關靶點的新藥Ramucirumab(RAM)依然是本次會議研究熱點。RAM
是針對VEGFR-2的人源化IgG1單克隆抗體。備受矚目的全球Ⅲ期隨機雙盲臨床研究RAINBOW研究以一線氟尿嘧啶類或鉑類治療失敗的轉移性或不可手術切除的晚期胃腺癌患者為主要研究對象，對比Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇與安慰劑聯(lián)合紫杉醇二線治療轉移性胃癌的療效。前期報道結果顯示，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇方案對患者的OS、PFS、ORR方面有明顯改善。該研究在本次會議上公布了更多的研究結果。
來自日本的Shuichi Hironaka教授比較了RAINBOW研究中日本人群和西方人群的結果，在納入研究的140例日本患者中Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇二線治療能夠改提高中位PFS(5.6月 vs. 2.8個月，HR=0.503，95%CI：0.348-0.728，P=0.0002)，ORR(41% vs. 19%，HR=3.29，95%CI：1.46-7.44，P=0.0035)和6個月生存率(94.1% vs. 71.4%)，但與西方人群結果不同的是未能改善中位OS(11.4個月 vs. 11.5個月，HR=0.880，95%CI：0.603-1.284，P=0.5113)。研究者認為更多比例的患者在研究結束后接受進一步治療(post-discontinuation treatment，PDT)是掩蓋總生存差異的原因，同時與較長的進展后生存時間相關。
另一篇研究對RAINBOW臨床試驗的生存結果做了進一步相關性分析。 前期分層分析顯示兩組的中位OS(HR=0.807，95%CI：0.678-0.962，P=0.0169)和中位PFS(HR=0.635，95%CI：0.536-0.752，P<0.0001)有統(tǒng)計學差異。與OS相關的因素包括患者地域分布，ECOG評分，體重下降，轉移部位的個數(shù)，合并腹水，腫瘤分化和是否前期接受胃切除手術;與PFS相關的因素包括肝轉移，轉移部位的個數(shù)，性別和體重下降。在COX回歸分析中調(diào)整相關因素后，OS(HR=0.745, 95%CI: 0.626-0.888，P=0.0010)和PFS(HR=0.599, 95%CI: 0.506-0.708，P<0.0001)的風險比進一步下降。結論進一步證實了Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇方案提高生存的可信性。
在生活質(zhì)量(QoL)方面，RAINBOW研究的結果顯示，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療并不影響總體的生活質(zhì)量。與安慰劑組相比，Ramucirumab聯(lián)合紫杉醇治療能夠更長時間的維持生活質(zhì)量。
盡管RAINBOW研究顯示Ramucirumab在二線治療中獲得的結果令人振奮，成為繼曲妥珠單抗之后第二個被證實治療晚期胃癌有效的靶向藥物。但是其在用于一線治療的研究中，卻沒有顯示出優(yōu)勢。
一項多中心的隨機雙盲II期臨床試驗，觀察Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX方案一線治療進展期胃/食管腺癌的臨床療效。該研究納入168例不可手術切除的局部進展期胃/食管腺癌患者，1：1隨機分入mFOLFOX6+Ramucirumab(8mg/kg IV q14d)或mFOLFOX+安慰劑組。主要研究終點為PFS，次要研究終點包括OS，然然，DCR和安全性。結果顯示兩組中位PFS為6.4月和6.7月(HR=0.98，95%CI：0.69–1.37，p=0.89)，中位OS為11.7個月和11.5個月(HR=1.08，95%CI：0.73-1.58)。亞組分析顯示，對于食管癌，兩組中位PFS為5.6個月和6.1個月(HR=1.30);對于胃/胃食管結合部癌，兩組的中位PFS為8.7個月和7.1個月(HR=0.77，95%CI：0.48-1.24，P=0.28)，中位OS為14.6月和12.5月。3月PFS率，試驗組高于安慰劑組(89% vs 75%，P=0.20)，但在6，9，12個月未見優(yōu)勢。RR(CR，PR)為45%和46%。DCR(CR，PR，SD)為85%和67%(P=0.008)。常見的3級以上不良反應為中性粒細胞減少(27% vs. 36%)，乏力(18% vs. 15%)，神經(jīng)毒性(9% vs. 11%)。非疾病進展原因的終止治療在實驗組高于安慰劑組，其中患者或醫(yī)生個人決定占比分別為27%和10%，因不良事件停藥21%和6%。該研究結論提示Ramucirumab聯(lián)合FOLFOX方案并不能在一線化療中提高進展期胃/食管腺癌患者的中位PFS。作者認為在試驗組中非疾病進展原因的終止治療率是可能是影響PFS結果的原因。
本次會議中討論的靶向治療藥物還包括抗IGF-IR 單克隆抗體西妥昔單抗，AKT抑制劑異構體MK-2206，抗c-met單克隆抗體Rilotumumab等，但均尚未得到令人滿意的陽性結果。
此外，在轉移性胃癌的外科綜合治療發(fā)面，兩項研究值得關注。
來自韓國的Jang Ho Cho教授比較了轉移灶切除聯(lián)合化療和單純化療對于發(fā)生卵巢轉移(Krukenberg瘤)的胃癌患者的療效。研究回顧分析了2004年3月至2012年2月共244例胃癌卵巢轉移患者，根據(jù)治療方式分為A組：轉移灶切除聯(lián)合化療和B組：單純化療。
結果顯示對于同時性胃癌卵巢轉移患者，A組較B組OS延長9個月(21.0個月 vs 12.0個月，P<0.001);對于胃癌術后發(fā)生卵巢轉移的患者，OS延長11個月(19.0個月 vs 8.0個月，P<0.002)。轉移灶切除(HR=0.517，95%CI：0.330-0.809，P=0.004)，印戒細胞癌(HR=1.753，95%CI：1.187-2.588，P=0.005)，合并腹膜轉移(HR=1.564，95%CI：1.041-2.350，P=0.031)，以及CA125升高>35 U/ml(HR=1.786，95%CI：1.148-2.780，P=0.010)是生存相關的預后因素。
而來自日本的Masaki Aizawa教授選擇了單純腹腔細胞學陽性(無其他部位轉移)的患者為研究對象，評價了誘導化療后接受手術治療的臨床療效。該研究回顧了自2001年1月至2010年12月共53例經(jīng)診斷性腹腔鏡證實的單純腹腔細胞學陽性的胃癌患者，接受誘導化療(大部分為S-1+順鉑方案)后行手術治療。
結果顯示中位OS為19.7月，5年生存率為25.6%。其中28例患者再接受誘導化療后細胞學轉陰，其中位OS為31.4月，5年生存率為36.1%，明顯優(yōu)于持續(xù)細胞學陽性的患者，中位OS12.7月，5年生存率為15.0%(P<0.001)。多因素分析顯示腫瘤殘留(HR=3.419，95%CI：1.695-6.895，P=0.001)和Borrmann4型腫瘤(HR：2.636，95%CI：1.022-6.798，P=0.04)是獨立的預后因素。
這些研究結果提示積極外科介入的綜合治療可能能夠給一部分經(jīng)過選擇的轉移性胃癌患者帶來生存獲益。
三、胃癌HER2方面相關研究
胃癌HER2方面相關研究仍是本次會議熱點。韓國的Chan-Young Ock等研究了2004-2013年10年間615例胃癌患者(225HER2+，390HER2-)HER2水平、SUV值及總生存期OS三者之間的關系。
試驗結果顯示HER2+胃癌組中mSUV要明顯高于HER2-組(11.2 vs 7.5，P=0.001)。HER2 IHC越高，mSUV越高，并具有統(tǒng)計學意義(IHC-:7.4, ICH 1+:6.5, 2+:9.4, 3+:11.2, P=0.001)。FISH水平增高，mSUV也表現(xiàn)出增高的趨勢(<2:8.9, 2-4:9.2, ≥4:10.5, P=0.925)。未接受靶向藥物治療的患者中，HER2陽性與否對于化療患者總生存期無明顯影響(HER2+:12.6 vs HER2-:12.5months, P=0.663)。
而試驗結果顯示，mSUV越高，總生存期越差(HER2-: mSUV<12.5: 13.4 vs mSUV≥12.5: 8.9個月, P=0.01, HER2+:mSUV<14.3: 18.5 vs mSUV≥14.3: 6.4個月, P=0.001)。該研究結論提示：在HER2陽性的胃癌患者中腫瘤代謝增高，從而影響到總生存期。但HER2水平高低不是進展期胃癌的預后因素。
曲妥珠單抗聯(lián)合化療被認為是HER2陽性的進展期胃癌的治療標準。韓國的Tae Yong Kim等對于該治療敏感性的生物指標做了相關研究。該試驗入組133例HER2陽性的進展期胃癌患者，行曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合化療。試驗結果提示在HER2陽性的進展期胃癌患者中，高的FISH及HER2可以作為靶向治療聯(lián)合化療敏感的生物指標，但SUV作為生物指標有待進一步研究。
我國中山附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華等也對HER2能否作為中國胃癌預后的生物標志做了研究。該試驗探究840例中國胃癌患者HER2表達、胃癌Lauren分型及總生存期的關系。最后結論提示腸型胃癌HER2陽性比例較高。HER2陰性的腸型胃癌患者總生存期最長，而HER2陽性的彌漫型胃癌患者總生存期最短。
四、胃癌基礎轉化相關研究
本次會議胃癌基礎轉化相關研究精彩紛呈。John Thomas等研究666例胃癌及640例食管癌患者免疫組化及基因擴增與輔助化療藥物的選擇的關系。試驗結論提示多平臺的生物標志物分析在食管癌及胃癌中可能暗示針對不同的生物標志物表達給予不同的化療藥物。而洛杉磯Yu Sunakawa等通過研究局部進展期胃癌的日本人和美國人的遺傳變異區(qū)別，首次表明腫瘤免疫檢查SNPs及CCL2的多態(tài)性可作為局部進展期胃癌患者的預后標志，但可能因人種的不同有所差異。廣州的一項關于MACC1基因對胃癌淋巴結轉移影響及機制的研究表明MACC1通過HGF/c-Met通路上調(diào)VEGF-C/VEGF-D表達在促進淋巴管生成淋巴結轉移中具有重要意義。
MET及HER2基因在胃癌患者中擴增及表達情況也是本次會議的熱點之一。加拿大Robert等研究了309例IV期胃癌患者MET及HER2擴增及表達情況，研究結果可能提示HER2基因的擴增與表達相平行，IV期胃癌患者MET基因擴增和HER2基因擴增很少同時發(fā)生。
胃食管結合部癌的個體差異及臨床轉歸給治療帶來了困難。紐約Yelena Yuriy Janjigian等研究胃食管結合部癌的PDXs模型為進一步有效研究腫瘤生物學分型及合理的臨床試驗設計提供了一個良好的平臺，相關分子研究及有關治療性試驗正在該中心進行。
抑制凋亡基因的表達水平歷來收到人們的重視，日本Masanori Terashima等通過對比22例健康受試者及96例胃癌患者Survivin在外周血的表達情況發(fā)現(xiàn)在胃癌患者外周血中Survivin表達水平要明顯高于健康受試者，并在試驗中指出Survivin可以作為胃癌患者的獨立預后因素。
意大利Fernando De Vite等的研究結果顯示可切除胃癌患者血清中VEGF-C水平升高可能與廣泛的淋巴結轉移，姑息性切除手術及較差的預后相關，并在本試驗多因素分析中發(fā)現(xiàn)VEGF-C升高是一項獨立的預后因素。
