美國MD Anderson癌癥中心Orlowski等報(bào)告，多發(fā)性骨髓瘤治療選擇的最新擴(kuò)展為臨床醫(yī)生和患者們既提供了一個(gè)好消息也創(chuàng)造了一個(gè)不好的實(shí)踐環(huán)境;好消息是復(fù)發(fā)/難治性疾病有了更多的選擇，壞消息是選擇又太多了。大多數(shù)患者經(jīng)現(xiàn)行的一線治療可獲得部分緩解或更好的效果。真正的難治性疾病越來越少見，但“并非十分罕見”。新藥的應(yīng)用越早，相應(yīng)的緩解率就越高。這也使復(fù)發(fā)/難治性疾病的管理變得更具挑戰(zhàn)性。當(dāng)前的NCCN指南包括38種不同的復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤的治療方案，其中13種為1類推薦;但這也意味著很難嘗試找出最佳選擇。(自2020 SOHO虛擬會議)

許多頗具影響力的Ⅲ期臨床試驗(yàn)都表明，即使針對既往藥物治療后復(fù)發(fā)的患者，(包含該藥的)聯(lián)合治療也可獲得較高的緩解。

OPTIMISMM研究納入≥3線治療失敗的患者，隨機(jī)分予泊馬利度胺(Pomalidomide)、硼替佐米、地塞米松方案或硼替佐米、地塞米松方案，結(jié)果三藥方案對比兩藥方案可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比(HR)降低39%。

Ⅲ期研究ICARIA納入≥2線(包括免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑)治療失敗且最近療法60天內(nèi)疾病進(jìn)展的患者，隨機(jī)分予泊馬利度胺、地塞米松方案或兩藥聯(lián)合依沙妥昔單抗(Isatuximab)方案，結(jié)果三藥方案對比兩藥方案的總緩解率(ORR)分別為60%和35%(OR=2.795，P<0.0001)。CANDOR研究對比了卡非佐米(Carfilzomib)、地塞米松方案或兩藥聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗(Daratumumab)方案，結(jié)果三藥方案對比兩藥方案可將疾病進(jìn)展或死亡HR降低37%(P=0.0027)，中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為尚未達(dá)到和15.8個(gè)月。

據(jù)此，三藥方案確實(shí)優(yōu)于兩藥方案，可為復(fù)發(fā)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，除非患者體質(zhì)虛弱且可能不耐受三藥。新興療法可能會為復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤患者提供更多的選擇。

Belantamab mafodotin-blmf(Blenrep)是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)的單克隆抗體藥物偶聯(lián)物，連接的是細(xì)胞毒性藥物auristatin F。初步評估顯示，該藥聯(lián)合來那度胺、地塞米松≥2線治療18例患者，14例至少獲得部分緩解，1例為輕微緩解，其余3例疾病穩(wěn)定。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)入組300例≥3線治療的患者，分予硼替佐米、地塞米松或聯(lián)合BCL-2抑制劑Venetoclax(Venclexta)，結(jié)果三藥對比兩藥將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%;而在t(11;14)轉(zhuǎn)座患者中則療效更佳，PFS風(fēng)險(xiǎn)降低了81%，生存風(fēng)險(xiǎn)降低了28%(但無顯著性)。另一項(xiàng)試驗(yàn)納入400例≥3線治療的進(jìn)行性骨髓瘤患者，分予硼替佐米、地塞米松或聯(lián)合核輸出抑制劑Selinexor，結(jié)果三藥對比兩藥的中位PFS分別為14個(gè)月和9.5個(gè)月(P=0.0075);在17p缺失的患者中，三藥方案最有效。

抗BCMA的CAR-T細(xì)胞療法為復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤患者提供了另一種選擇。在一項(xiàng)涉及30例患者的初步研究中，自體療法的中位PFS達(dá)11.8個(gè)月。預(yù)計(jì)到2020年底，該療法可能會在美國用于治療難治性疾病;已經(jīng)有臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證1~3線應(yīng)用該療法的情況。雙特異性抗體CC-93269既靶向BCMA也靶向T細(xì)胞上的CD3抗原，并在涉及30例復(fù)發(fā)/難治性骨髓瘤患者的初步研究中顯示出希望;該療法具有劑量依賴性，最大劑量治療的9例患者中有8例獲得了客觀緩解。

Orlowski表示，臨床醫(yī)生面臨許多挑戰(zhàn)，要在1~3線治療失敗的患者中充分利用可用的療法，但是沒有數(shù)據(jù)證實(shí)最佳藥物或合適的治療順序。雖然根據(jù)分子特征，例如t(11;14)轉(zhuǎn)座和17p缺失，有望開展個(gè)體化治療;但在沒有生物標(biāo)志物證據(jù)的情況下，指導(dǎo)應(yīng)依據(jù)傳統(tǒng)的臨床特征，包括體能狀態(tài)、虛弱情況、神經(jīng)疾病風(fēng)險(xiǎn)、是否存在糖尿病以及心臟風(fēng)險(xiǎn)。

(編譯 楊筱梅)