PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗(“K藥”)單藥一線治療PD-L1表達陽性(TPS≥50%)、EGFR/ALK突變陰性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的全球多中心、隨機對照Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-024的5年總生存期(OS)結果以LBA的形式在會上揭曉。31.9%的5年OS率和26.3個月的中位OS力證免疫治療對PD-L1 TPS≥50% NSCLC患者的療效。

KEYNOTE-024研究旨在評估帕博利珠單抗對比研究者選擇的含鉑化療治療PD-L1 TPS≥50%、無表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC初治患者的有效性與安全性。研究入組16個國家的305例患者，1 : 1隨機分為帕博利珠單抗單藥治療組(200 mg Q3W)及化療組。化療組患者疾病進展后可交叉至帕博利珠單抗治療組。研究的主要終點為無進展生存(PFS)，次要終點為OS、客觀緩解率(ORR)及安全性。

5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗組的5年OS率達到31.9%，化療組為16.3%。K藥單藥和含鉑化療一線治療組的中位OS分別為26.3個月和13.4個月(HR=0.62 ，95%CI 0.48~0.81)，在對照組有高達55%的患者交叉到K藥組，額外11%后續(xù)接受其他PD-1/PD-L1單抗治療的情況下，死亡風險降低38%;60個月的OS率分別為31.9%和16.3%，K藥單藥組的5年OS率是含鉑化療治療組的近2倍，近三分之一的患者在5年時仍然生存。這對于晚期NSCLC免疫單藥治療的開展具有重大意義。經(jīng)過5年長期隨訪，帕博利珠單抗較化療仍然體現(xiàn)出更好的OS和更持久的獲益。

K藥組的任意級別不良事件，以及3~5級不良事件的發(fā)生率(31.2%)都低于化療對照組(53.3%)。

在4年前的ESMO大會上，KEYNOTE-024研究隨訪11.2個月研究結果發(fā)布，首次顯示免疫單藥一線治療高度選擇的Ⅳ期NSCLC (PD-L1 TPS ≥50%)患者，無論是在腫瘤客觀緩解率(ORR)無疾病進展生存(PFS)，還是總生存(OS)獲益，均顯著優(yōu)于含鉑化療方案。KEYNOTE-024研究結果也首次讓免疫治療進軍惡性腫瘤的一線治療，而且是“去化療模式”。

2018年K藥聯(lián)合含鉑化療一線治療轉移性NSCLC的Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-189(非鱗狀NSCLC)和KEYNOTE-407(鱗狀NSCLC)在美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會和美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上分別首次公布研究結果，顯示K藥聯(lián)合化療一線治療可為NSCLC(無論是非鱗狀還是鱗狀NSCLC，無論PD-L1表達情況)帶來相比含鉑化療一線治療具有顯著的OS和PFS改善，免疫聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC徹底改寫了歐美肺癌診療指南，改變了NSCLC治療的臨床實踐。

KEYNOTE-024是第一個報道晚期NSCLC一線免疫治療5年療效的Ⅲ期研究，經(jīng)過5年隨訪繼續(xù)支持了帕博利珠單抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一線治療方案。KEYNOTE-024四年后發(fā)布的5年OS數(shù)據(jù)不但有利于樹立免疫治療必須堅持評估OS和長期生存的理念，展現(xiàn)了當免疫治療變得精準時，即使是單藥治療(中位用藥時間僅10.5個療程，約8個月)也可以爆發(fā)無與倫比的能量。 (編譯 胡靜)

廣東省人民醫(yī)院 吳一龍教授述評

KEYNOTE-024研究對于臨床實踐的意義在于，首先，它是首個單藥治療改變晚期NSCLC患者的總生存研究。既往對于這部分患者多采用雙藥化療方案，甚至是聯(lián)合貝伐珠單抗的三藥聯(lián)合方案，但均未能實現(xiàn)KEYNOTE-024研究類似的總生存獲益。作為領域內(nèi)首個報道單藥5年OS的研究，這是一個非常了不起的成就。第二，研究中帕博利珠單抗組患者不使用化療，終于讓我們這一代肺癌醫(yī)務工作者免化療的夢想成為了現(xiàn)實。由此可見，KEYNOTE-024研究徹底改變了NSCLC治療格局，其重要意義不言而喻。

較既往的治療模式，免疫治療主要有以下兩大特點，首先，不同于靶向治療，免疫治療更具有普適性，作為近年來的研究熱點，其在多種腫瘤中均被證實有效，這意味著免疫治療的獲益人群更多，更廣泛。第二，免疫治療在NSCLC領域的不斷深入，無論是KEYNOTE-024研究還是由我國學者牽頭的KEYNOTE-042研究均證實了，在晚期NSCLC的一線治療中去化療的可能。多年來化療在肺癌治療中的基石地位受到動搖，而更多免疫聯(lián)合治療的探索，再次證實了免疫單藥或是聯(lián)合治療的重要地位，現(xiàn)已成為肺癌治療新格局下的新基石。

分析哪些人群更可能實現(xiàn)長生存，結合KEYNOTE-024研究結果，我們可以看到，如果患者在治療初期可達到CR或PR，繼續(xù)長期的維持治療，如2年的治療，結果顯示，這部分患者的ORR高達82%，3年OS率高達81%。目前，我們僅能觀察到長生存這一現(xiàn)象，因此，如何預測患者對免疫治療的初始反應，是否可達到CR或PR可能是更重要的。

盡管KEYNOTE-024研究證實了PD-L1高表達人群可從免疫單藥治療獲益，但是這部分人群在NSCLC總人群的占比較低，如何擴大免疫治療獲益人群、獲得更長久的生存期是未來研究的重點方向。KEYNOTE系列研究在腫瘤標志物的探索中處于領先地位，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-010等系列研究已將PD-L1是免疫治療重要的生物標志物這一理念深植人心，當前亦開展了諸如KRAS等基因的生物標志物研究。今年ESMO和即將召開的世界肺癌大會(WCLC)報道顯示，KEYNOTE系列研究探索發(fā)現(xiàn)，單個基因不能取代PD-L1的生物標志物預測價值。我認為，未來應綜合基因檢測和PD-L1表達，即聯(lián)合腫瘤和免疫因素，綜合制定更完善的生物標志物。

免疫治療應探索更多新型的聯(lián)合治療策略，除了有單藥KEYNOTE-024(PD-L1≥50%)、KEYNOTE-042(PD-L1≥1%)研究，還有大家熟悉的KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究已探索了免疫聯(lián)合化療的應用，并取得了好的療效。未來應開展“beyond PD-1/PD-L1”研究，拓展思路，與新的藥物進行聯(lián)合。一方面可嘗試聯(lián)合可激動細胞免疫功能的藥物，今年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)和ESMO年會已有初步結果的報道，顯示了這些聯(lián)合方案的潛在價值。另一方面，我認為兩種新型的藥物可能在免疫治療中發(fā)揮效應，即雙特異性抗體和ADC抗體偶聯(lián)藥物。前者可將PD-1聯(lián)合其他激動劑形成雙特異性抗體;后者可與化療聯(lián)合，形成PD-1和化療的偶聯(lián)物。我相信，隨著對免疫治療機制的認知越發(fā)清晰，免疫治療的道路也會越發(fā)開闊，患者的預后也將更加美好。