會上報告的IPATential150研究表明，對于PTEN缺失的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，Ipatasertib+阿比特龍+潑尼松可有效延長患者的PFS，這種抑制AR信號通路和PI3K/AKT信號通路的雙通路抑制顯示了較好的抗腫瘤活性。(摘要號 LBA4)

mCRPC患者中，PI3K/AKT和雄激素受體(AR)介導(dǎo)的信號通路通常被異常激活。40%~50% mCRPC患者有PTEN缺失，PTEN缺失可能導(dǎo)致PI3K/AKT信號通路異常激活，且與mCRPC患者不良預(yù)后相關(guān)。

PI3K/AKT途徑與雄激素受體途徑的交互可導(dǎo)致相互激活和腫瘤增殖，為雙重抑制提供了理論依據(jù)。Ipatasertib是有效的AKT選擇性抑制劑，臨床前研究顯示其可改善雄激素受體阻滯的抗腫瘤作用。

一項Ⅱ期研究顯示，與僅抑制AR信號通路(安慰劑+阿比特龍+潑尼松)相比，抑制AR信號通路和PI3K/AKT信號通路(Ipatasertib+阿比特龍+潑尼松)可顯著改善放射學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)，且對PTEN缺失患者的影響更大。

IPATential150研究是一項隨機對照雙盲Ⅲ期臨床試驗，旨在評價小分子泛AKT抑制劑Ipatasertib聯(lián)合阿比特龍一線治療無癥狀或輕度癥狀初治mCRPC的療效。

1101例患者被隨機分為兩組，分別接受ipatasertib+阿比特龍+潑尼松(547例)和安慰劑+阿比特龍+潑尼松(554例)治療。主要研究終點是根據(jù)PCWG3標(biāo)準(zhǔn)研究者評估PTEN缺失患者和意向治療人群(ITT)的rPFS。次要終點包括至 PSA進(jìn)展時間、PSA應(yīng)答率、經(jīng)IHC確認(rèn)的ITT人群和PTEN缺失患者的客觀緩解率(ORR)，以及經(jīng)第二代測序(NGS)確認(rèn)的PTEN缺失患者的 rPFS。

結(jié)果顯示，中位隨訪19個月，在PTEN缺失患者中，Ipatasertib+阿比特龍+潑尼松組中位rPFS為18.5個月，顯著優(yōu)于安慰劑+阿比特龍+潑尼松組的16.5個月(HR=0.77，P=0.0335)。ITT 患者中，兩組的中位 rPFS分別為19.2個月和16.6個月(HR=0.84， P=0.0431)。亞組分析結(jié)果支持PTEN缺失患者接受聯(lián)合治療。

PTEN缺失患者中，兩組的ORR分別為61%和39%，ITT人群中，兩組的ORR分別為61%和44%。PTEN缺失患者中，兩組的PSA應(yīng)答率分別為84%和72%，ITT人群中，兩組的PSA應(yīng)答率分別為81%和76%。PTEN缺失患者中，兩組的中位至PSA進(jìn)展時間分別為12.6個月和7.6個月(HR=0.69，P=0.0013)。ITT人群中，兩組的中位至PSA進(jìn)展時間分別為12.9個月和8.4個月(HR=0.73，P<0.0001)。

在經(jīng)NGS確認(rèn)的PTEN缺失患者中，聯(lián)合組和安慰劑組的中位rPFS分別為19.1個月和14.2個月(HR=0.65，P=0.0206)。兩組分別有40%和23%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件(AEs)，兩組分別有21%和5%患者因不良事件而停止治療。

研究解讀

研究者表示，仔細(xì)考慮如何管理和防止減量和中斷是非常重要的，預(yù)防性應(yīng)用洛哌丁胺和抗組胺藥或可更好地解決這一問題。另有評論者指出，PTEN缺失組的表現(xiàn)較好但定論尚早，因為該組曾接受過紫杉烷類，且兩組的rPFS并無差異，表明這些常用的化療可能會減弱患者對AKT抑制的反應(yīng)。另，IHC法鑒別PTEN缺失或不妥，使用二代測序法或更好。

(編譯 賈自貴 王涵)