中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黃欣、藍(lán)春燕教授等報(bào)告，以阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌二線及以上治療，客觀緩解率(ORR)高達(dá)55.6%，疾病控制率(DCR)82.2%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)8.8個(gè)月。該項(xiàng)Ⅱ期研究的初步結(jié)果在今年3月入選美國婦科腫瘤學(xué)會(huì)(SGO)年會(huì)的口頭報(bào)告，日前，在《臨床腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表研究最終結(jié)果。(J Clin Oncol. 2020年10月14日在線版. doi: 10.1200/JCO.20.01920)

該開放標(biāo)簽單臂Ⅱ期研究在中國的4個(gè)研究中心開展。入組標(biāo)準(zhǔn)為：組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)或持續(xù)性宮頸癌患者，既往至少接受過1線系統(tǒng)治療后進(jìn)展;有可測量病灶(根據(jù)RECIST 1.1);東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分為0或1;心、肝、腎、骨髓和凝血功能良好。

治療方案為卡瑞利珠單抗

200 mg靜脈注射，q2w;阿帕替尼250 m持續(xù)口服qd，4周為1周期。治療直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性或撤回知情同意，其中卡瑞利珠單抗最多用24個(gè)月。

從2019年1月21日至8月1日，共入組45例患者并給予研究治療，此45例構(gòu)成ITT和安全性人群。其中3例(6.7%)患者在第一次基線后評(píng)估前終止治療，1例由于靶病灶嚴(yán)重感染而無法評(píng)估，療效評(píng)估人群包含41例患者。入組患者中位年齡51.0歲，57.8%的患者先前接受過針對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的≥2線化療。10例(22.2%)接受過貝伐珠單抗。

數(shù)據(jù)截止時(shí)(2020年4月30日)，中位隨訪時(shí)間為11.3個(gè)月。29例(64.4%)患者終止治療，原因多為疾病進(jìn)展(19例，2.2%)。在第一階段入組的16例患者中，8例患者獲得確認(rèn)的緩解，ORR超過了預(yù)設(shè)的界值，研究進(jìn)入第二階段。

ITT人群中，25例(55.6%)獲得確認(rèn)的客觀緩解，其中2例(4.4%)完全緩解(CR)，23例(51.1%)部分緩解(PR);DCR為82.2%。療效評(píng)估人群的結(jié)果與之相似。療效評(píng)估人群中，33例(80.5%)的患者靶病灶較基線時(shí)退縮。25例獲得確認(rèn)的客觀緩解的患者中，達(dá)到緩解的中位時(shí)間為1.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。這25例患者中，16例(64%)仍在持續(xù)緩解中，71.5%的緩解者持續(xù)緩解至少6個(gè)月，66.5%的緩解者持續(xù)緩解至少12個(gè)月。中位PFS 8.8個(gè)月，6個(gè)月的PFS率57.0%。中位OS未達(dá)到，9個(gè)月的OS率為69.2%。

治療相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率為95.6%，其中3或4級(jí)發(fā)生率為71.1%，最常見的AE為高血壓(24.4%)、貧血(20.0%)和乏力(15.6%)。無治療相關(guān)性死亡發(fā)生。45例患者中，44例(97.8%)接受了至少1個(gè)完整周期的阿帕替尼治療;42例(93.3%)需要1次或以上暫停用藥;33例(73.3%)需減量，其中4例(12.1%)需1次減量，29例(87.9%)需2次減量。與卡瑞利珠單抗相關(guān)的潛在免疫相關(guān)AE發(fā)生率為33.3%。最常見的潛在免疫相關(guān)AE包括1~2級(jí)甲狀腺功能減退(22.2%)和皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生(8.9%)。

PD-L1陽性與PD-L1陰性患者的ORR無差異(69.0% vs. 50.0%，P=0.281)，但PD-L1陽性患者的PFS更長。鱗癌患者較腺癌患者的ORR更高(77.8% vs. 28.6%)，PFS也更長。在10例PD-L1陰性患者中，亦有50%的患者治療有效，提示免疫靶向聯(lián)合治療是相當(dāng)有效的治療手段，有望為PD-L1陰性患者帶來福音。

該研究提示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在晚期宮頸癌患者中具有良好的抗腫瘤活性和可控制的毒性，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證該發(fā)現(xiàn)。這是首個(gè)評(píng)估抗PD-1抗體聯(lián)合VEGFR抑制劑用于晚期宮頸癌患者的研究?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼用于晚期宮頸癌顯示出有希望的療效前景，且安全性可控。

晚期宮頸癌一線化療進(jìn)展后的治療選擇較少，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這類患者中的有效率為14.6%~26%，阿帕替尼單藥在所有組織類型中的有效率為14.6%~15.4%，在鱗癌中的有效率為48%。該研究中聯(lián)合治療的ORR在所有組織類型中達(dá)到55.6%，在鱗癌中達(dá)77.8%，提示卡瑞利珠單抗與阿帕替尼可能有協(xié)同作用，這一協(xié)同作用尚需在更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究中加以驗(yàn)證。

研究者說

中國是宮頸癌高發(fā)國家，晚期/復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療手段有限，是我國重要的疾病負(fù)擔(dān)之一。眾所周知，免疫聯(lián)合抗血管生成治療具有協(xié)同效應(yīng)。而且，該治療模式在其他實(shí)體瘤的探索已有成功的先例。但免疫聯(lián)合抗血管生成治療在晚期/復(fù)發(fā)性宮頸癌領(lǐng)域中能否有所斬獲尚未可知，CLAP研究對(duì)此進(jìn)行了探索。該研究納入45例一線治療失敗的晚期、復(fù)發(fā)、持續(xù)性宮頸癌患者。入組患者接受每2周一次200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合每日一次250 mg阿帕替尼治療，直至疾病進(jìn)展、或不可耐受。研究觀察到的ORR為55.6%，中位PFS為8.8個(gè)月，緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)和總生存期(OS)尚未達(dá)到。值得注意的是，在這批57.8%既往接受過兩線及兩線以上化療的患者，ORR和PFS數(shù)據(jù)都顯示了不比一線差，DOR和OS更是有趕超一線的勢頭，這是一個(gè)很好的信號(hào)，也體現(xiàn)了免疫治療的優(yōu)勢。另一個(gè)值得注意的是，該方法在PD-L1陰性患者同樣顯示一定療效，提示免疫加抗血管治療可能給PD-L1陰性的患者帶來福音。這是免疫聯(lián)合抗血管生成治療這一模式在晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌中首次獲得突破，也開創(chuàng)了PD-1單抗聯(lián)合口服抗血管小分子藥物治療晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌的先河，值得進(jìn)一步開展研究驗(yàn)證。

(編譯 馮如)