美國(guó)紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心研究者發(fā)表了兩篇研究顯示，或可通過(guò)靶向TGF-β信號(hào)通路，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，高效阻止腫瘤的發(fā)展。(Nature. 2020年10月21日在線版. doi: 10.1038/s41586-020-2850-3; doi: 10.1038/s41586-020-2836-1)

TGF-β是傷口愈合過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵分子，TGF-β的水平隨著炎癥的出現(xiàn)和消退同步增加和減少。腫瘤的發(fā)展與傷口愈合的前半段比較像，始終保持高炎癥水平，新生血管增加，早在20世紀(jì)80年代中期，就有研究者將腫瘤喻為“無(wú)法愈合的傷口”。

此前研究表明，在腫瘤患者中，T細(xì)胞中的TGF-β始終處于高水平;在體外實(shí)驗(yàn)中，抑制它可增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞(殺傷性T細(xì)胞)的活性，抑制腫瘤進(jìn)展。但之前研究還不夠深入，TGF-β對(duì)不同類型的T細(xì)胞的作用不一樣，作用機(jī)制也不是很清楚。

研究者試圖找到TGF-β促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的效果究竟是通過(guò)哪類免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的，對(duì)CD8+T細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌小鼠模型中，CD8+T細(xì)胞中的TGF-β受體被消除后，腫瘤生長(zhǎng)依舊。針對(duì)CD4+T細(xì)胞的同樣的實(shí)驗(yàn)顯示，消除相應(yīng)TGF-β受體后，腫瘤生長(zhǎng)被抑制。

靶向CD4+T細(xì)胞的TGF-β并非直接殺死腫瘤細(xì)胞，或調(diào)動(dòng)其他的免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞，而是模擬正常的傷口愈合過(guò)程，讓腫瘤細(xì)胞周圍的脈管結(jié)構(gòu)重塑，變得像普通組織一樣，缺少了復(fù)雜致密的血管來(lái)傳輸氧氣和營(yíng)養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞無(wú)法生存擴(kuò)增，最終死亡，研究者將這一過(guò)程定義為腫瘤微環(huán)境的重編程。研究者發(fā)現(xiàn)，依賴于白介素-4的Th2主導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的重編程，預(yù)防腫瘤的發(fā)生發(fā)展。實(shí)驗(yàn)提示，TGF-β通過(guò)操縱CD4+T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

另一項(xiàng)研究中，研究者在對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑或抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)治療有抗性的乳腺癌小鼠模型中驗(yàn)證了靶向CD4+T細(xì)胞中TGF-β的效果。研究者設(shè)計(jì)了一種可特異性結(jié)合CD4+T細(xì)胞中TGF-β的抗體藥物——4T-Trap，這種抗體藥物對(duì)TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗體更有效，80%最大抑制效果需要的濃度僅為1.3 nM(普通抗體為25 nM)。

根據(jù)測(cè)定的4T-Trap的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，研究者選擇每周兩次，每次100μg劑量的方案，靜脈內(nèi)給藥，在小鼠中進(jìn)行了10劑治療，監(jiān)測(cè)接下來(lái)6周的腫瘤進(jìn)展情況。

根據(jù)免疫組織學(xué)分析結(jié)果，和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的對(duì)照組相比，只有4T-Trap治療的小鼠才出現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的脈管系統(tǒng)重組，且這組小鼠纖維蛋白原的血管外沉積減少，說(shuō)明治療抑制了血管的滲漏。

從血管結(jié)構(gòu)上來(lái)看，4T-Trap組小鼠的血管更明顯地表現(xiàn)出覆蓋緊密的NG2+周細(xì)胞和GP38+成纖維細(xì)胞，以及強(qiáng)連接性的基底膜蛋白、膠原Ⅳ和纖連蛋白。這些變化表明，4T-Trap的確促進(jìn)了小鼠的脈管系統(tǒng)重組。

4T-Trap組小鼠在治療后5~6周時(shí)，腫瘤脈管系統(tǒng)的不規(guī)則模式被有效抑制，遠(yuǎn)端缺氧面積大幅增加，腫瘤細(xì)胞大量死亡，總的腫瘤負(fù)荷最小。

對(duì)于腫瘤來(lái)說(shuō)，缺氧環(huán)境下，它們會(huì)通過(guò)更強(qiáng)力地誘導(dǎo)VEGF來(lái)適應(yīng)缺氧環(huán)境，解決供給不足，繼續(xù)擴(kuò)張。研究者也確實(shí)觀察到了4T-Trap組小鼠腫瘤缺氧區(qū)域的VEGF表達(dá)增加，研究者又設(shè)計(jì)了一個(gè)名為VEGF-Trap的VEGF受體誘餌，可以和缺氧區(qū)域的VEGF結(jié)合。當(dāng)4T-Trap和VEGF-Trap雙管齊下時(shí)，癌細(xì)胞的死亡一直擴(kuò)展到缺氧區(qū)域的外邊。

因此，靶向CD4+T細(xì)胞的TGF-β信號(hào)通路是研究者新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)潛在抗腫瘤靶點(diǎn)，通過(guò)重塑腫瘤微環(huán)境，或腫瘤的脈管系統(tǒng)，來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展。之前靶向TGF-β的研究未取得成功，可能是因?yàn)槲聪薅ǖ紺D4+T細(xì)胞，這種更有針對(duì)性的抑制才對(duì)腫瘤有效，且不傷害其他與TGF-β有關(guān)的功能。研究者認(rèn)為，這種療法或可成為當(dāng)前腫瘤免疫治療的有益補(bǔ)充。

(編譯 韓晶)