會上，DESTINY-Breast01 Ⅱ期臨床研究長期隨訪數(shù)據(jù)公布，再度引起關(guān)注，療效數(shù)據(jù)刷新HER2陽性晚期乳腺癌治療的療效記錄。DS-8201治療接受過T-DM1治療后病理確認(rèn)的HER2陽性晚期乳腺癌患者無進(jìn)展生存達(dá)19.4個月，緩解持續(xù)時間達(dá)20.8個月，總生存和客觀緩解率也非常顯著，DS-8201或有望改變目前的治療格局。(摘要號PD3-06)

HER2陽性乳腺癌患者約占全部乳腺癌的20%~25%，此類乳腺癌由于侵襲性較高，患者預(yù)后一般較差。近年來，盡管曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等靶向藥物的問世，給HER2陽性乳腺癌患者帶來了希望和更多的選擇，但療效依舊有限，患者在治療后容易出現(xiàn)耐藥性。

DS-8201(Trastuzumab deruxtecan，T-DXd,由第一三共與阿斯利康開發(fā))屬于新一代抗體偶聯(lián)藥物，是近年來最受關(guān)注的HER2為靶點(diǎn)新興藥物，在多個方面相比于既往的抗體偶聯(lián)藥物具有獨(dú)特的優(yōu)勢。首先，DS-8201中偶聯(lián)的載藥(DXd)為高度活性的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，抗腫瘤效力足夠的情況下，還避免了與紫杉醇等微管蛋白抑制劑的交叉耐藥;其次，DS-8201中藥物抗體比為8∶1，遠(yuǎn)高于T-DM1的平均3.5∶1 ，抗腫瘤作用更強(qiáng);最后，DS-8201偶聯(lián)的載藥在精準(zhǔn)殺滅HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞后，還可以通過有效的跨膜作用，發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，對旁鄰腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。因此，對于HER2低表達(dá)等異質(zhì)性較強(qiáng)的乳腺癌而言，DS-8201同樣具有極大的治療潛力。

DESTINY-Breast01是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、多中心的Ⅱ期臨床研究，旨在評估DS-8201在經(jīng)T-DM1治療后病理學(xué)確認(rèn)的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立評審委員會評估的ORR。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括疾病控制率(DCR)、臨床獲益率(CBR)、緩解持續(xù)時間(DOR)、PFS和安全性。

2019年圣安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》同步發(fā)布DESTINY-Breast01研究初步結(jié)果，引發(fā)廣泛關(guān)注。2020年SABCS大會上，DESTINY-Breast01研究長期隨訪數(shù)據(jù)更新，以及與T-DM1、化療等標(biāo)準(zhǔn)治療方案頭對頭比較的DESTINY-Breast05、06研究以及多種與免疫治療、內(nèi)分泌治療、化療等聯(lián)合的方案在HER2陽性、HER2低表達(dá)乳腺癌中探索的DESTINY-Breast07、08研究等，再度成為關(guān)注熱點(diǎn)。

DESTINY-Breast01研究納入184例患者，這些患者100%接受過曲妥珠單抗治療，100%接受過T-DM1治療，65.8%接受過帕妥珠單抗治療，99.5%接受過全身系統(tǒng)治療，平均接受針對晚期疾病治療線數(shù)為6線。

從本次會上公布的數(shù)據(jù)來看，經(jīng)過20.5個月的隨訪后，仍有37例患者(20.1%)在接受DS-8201治療，ORR達(dá) 61.4%， DoR達(dá)20.8個月，DCR為97.3%，PFS為19.4個月，12個月總生存(OS)率為85%，18個月OS率為74%，目前OS數(shù)據(jù)成熟度35%，初步中位OS為24.6個月。這一數(shù)據(jù)超越現(xiàn)有二線治療臨床研究的數(shù)據(jù)，為患者帶來了生存獲益，證實(shí)了其機(jī)制上的優(yōu)勢。

DESTINY-Breast01研究更新數(shù)據(jù)中ORR達(dá)61.4%，和此前中期數(shù)據(jù)的60.9%相似，中位DOR達(dá)到20.8個月，意味著DS-8201不僅具有很高的有效率，且一旦起效則會持續(xù)有效，療效具有持久性，有利于長期控制疾病，并可能顯著改善患者OS。T-DM1和吡咯替尼在二線治療中，DOR分別僅為12.6個月和11.1個月，盡管不是頭對頭研究，但在入組人群更后線的情況下，DS-8201仍顯示巨大的優(yōu)勢。

DESTINY-Breast01研究更新數(shù)據(jù)，中位PFS達(dá)19.4個月，這是目前所有HER2陽性晚期乳腺癌治療中獲得的最長PFS，甚至超過一線曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療標(biāo)準(zhǔn)治療方案的18.7個月，而且還是在中位6線的情況下獲得的療效。而該研究的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，12個月時患者生存率達(dá)到85%，18個月時為75%，初步預(yù)估的中位OS達(dá)到24個月(數(shù)據(jù)成熟度僅35%)。DESTINY-Breast01研究中DS-8201的PFS是截至目前晚期HER2陽性乳腺癌中最長的PFS。

目前的治療方案中，盡管一線治療方案可以達(dá)到18.7個月的PFS，但二線治療PFS在9~12月，明顯縮短。而三線及三線以上的PFS則僅為3~5個月。目前公認(rèn)晚期HER2陽性乳腺癌是不可治愈的，在大部分患者都會面臨腫瘤復(fù)發(fā)的情況下，仍有很大的治療優(yōu)化空間需要得到滿足。

該研究取得的長達(dá)19.4個月的PFS、令人印象深刻的OS和驚艷的ORR，結(jié)合長達(dá)20.8個月的DOR，證實(shí)DS-8201是一個高度有效且持續(xù)有效的藥物。由于經(jīng)歷多線治療，后線患者的療效通常要弱于更前線的患者，因此很多抗腫瘤藥都會在后線證明有效性后，逐漸前移到更早線的治療，以期獲得更好的療效。

以目前的數(shù)據(jù)來看，DS-8201有希望在今后的研究對更早期的乳腺癌發(fā)揮更大的作用。相關(guān)研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2021年將會有DS-8201與T-DM1頭對頭比較用于HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)發(fā)布。

(編譯 方然)