一項新的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞生產(chǎn)乳酸喂養(yǎng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞，使其具備更強(qiáng)免疫抑制能力。調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)功能受代謝影響較大，Treg通過攝取乳酸避免高葡萄糖環(huán)境對功能的損害，在腫瘤細(xì)胞營造的高乳酸環(huán)境中，效應(yīng)T細(xì)胞被抑制時，Treg功能仍可正常發(fā)揮，削弱抗腫瘤免疫，這一機(jī)制或可被用來提高免疫療法的效果。(Nature. 2021年2月15日在線版 DOI: 10.1038/s41586-020-03045-2)

此前已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝重編程與效應(yīng)T細(xì)胞功能下降有關(guān)，抑制免疫的Treg功能是否也受糖酵解影響?研究者從糖酵解增強(qiáng)的腫瘤模式小鼠中收集Treg，發(fā)現(xiàn)Treg在腫瘤中富集，功能上并未受代謝的抑制，反而表現(xiàn)出活躍的增殖狀態(tài)。研究者用熒光示蹤劑追蹤Treg對葡萄糖的攝取，發(fā)現(xiàn)Treg攝取葡萄糖顯著減少。

研究者進(jìn)一步分析不同組織中的Treg發(fā)現(xiàn)，來自不同組織的Treg對葡萄糖的偏好差異較大，來自B16黑色素瘤和炎癥皮膚組織中的Treg明顯不喜歡糖。而傳統(tǒng)T細(xì)胞對糖的偏好無較大差異。

研究者分別純化了低偏好和高偏好的Treg，對功能進(jìn)行了測量。不考慮其來源組織，對糖偏好高的Treg，在免疫抑制上的能力顯著低于低偏好Treg。這在動物實驗中得到證實，提示Treg對糖的偏好與免疫抑制能力差有關(guān)。

進(jìn)一步分析這兩個不同Treg群體的基因表達(dá)，研究者發(fā)現(xiàn)低偏好Treg表現(xiàn)出豐富的糖酵解酶表達(dá)，尤其是Ldha編碼的乳酸脫氫酶和一種介導(dǎo)乳酸攝取的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1。顯然，這些Treg放棄了對葡萄糖的喜愛，轉(zhuǎn)向了糖酵解產(chǎn)生的乳酸。

在高糖酵解的腫瘤中，腫瘤微環(huán)境里含有大量乳酸，這已被證實具有免疫抑制作用。不過抑制的主要是那些起到抗腫瘤作用的T細(xì)胞，比如說效應(yīng)T細(xì)胞。而Treg在高乳酸環(huán)境中能吸收利用乳酸，表現(xiàn)出較強(qiáng)的活力。高糖環(huán)境抑制Treg的功能，當(dāng)向環(huán)境中添加相當(dāng)于腫瘤微環(huán)境水平的乳酸時，Treg功能得到恢復(fù)。提示Treg選擇乳酸，像是一種對有害環(huán)境的自我保護(hù)，而這種機(jī)制，恰好被腫瘤利用。

研究者嘗試敲除了小鼠Treg中的MCT1，阻止Treg攝取乳酸。接種B16黑色素瘤的小鼠腫瘤生長顯著減緩，存活期也延長。這也同樣減緩了MC38腺癌和MEER頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的生長。

通過藥物觸發(fā)MCT1缺失，再結(jié)合抗PD-1治療，37.5%的B16小鼠腫瘤完全消退，這種腫瘤一般來說對免疫治療是不敏感的。同期發(fā)表的另一篇研究也獨(dú)立發(fā)現(xiàn)CTLA-4阻斷治療與Treg糖代謝之間的復(fù)雜關(guān)系，抗糖酵解和免疫治療或許可結(jié)合利用。

(編譯 韓佳)