新型FGFR單抗一線治療晚期胃癌嶄露頭角
Bemarituzumab是一種首創(chuàng)的選擇性結(jié)合FGFR2b的人源化IgG1單克隆抗體,抑制配體結(jié)合并介導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。Ⅰ期研究證實(shí),Bemarituzumab單藥在實(shí)體瘤中無(wú)劑量限制性毒性且對(duì)于難治性FGFR2b陽(yáng)性胃癌患者的客觀緩解率(ORR)為18%。
FIGHT研究(NCT03343301)是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期試驗(yàn)。研究納入了不可切除的非HER2陽(yáng)性且FGFR2b過(guò)表達(dá)(免疫組織化學(xué)確認(rèn))或FGFR2擴(kuò)增(循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè))的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者。
患者接受mFOLFOX6治療,并以1∶1的比例隨機(jī)分配至Bemarituzumab 15 mg/kg組或安慰劑組,每2周一個(gè)周期,第8天再給予一次7.5 mg/kg Bemarituzumab或安慰劑治療。主要終點(diǎn)是研究者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、ORR和不良事件(AE)發(fā)生率。
在910例接受一線治療的胃癌患者中,275例(30%)為FGFR2b陽(yáng)性。在接受隨機(jī)分組的155例患者中,77例接受Bemarituzumab + mFOLFOX6,78例接受安慰劑 + mFOLFOX6,149例接受IHC檢測(cè)為FGFR2b陽(yáng)性,26例接受ctDNA檢測(cè)為FGFR2b陽(yáng)性。
結(jié)果顯示,Bemarituzumab組 對(duì)比安慰劑組的中位PFS分別為9.5個(gè)月和7.4個(gè)月(HR=0.68,95%CI 0.44-1.04,P=0.07),到達(dá)了主要研究終點(diǎn)。
研究同時(shí)達(dá)到次要終點(diǎn)OS,Bemarituzumab組的OS尚未達(dá)到,而安慰劑組的OS為12.9個(gè)月(HR=0.58,95%CI 0.35~0.95,P=0.03)。在可評(píng)估療效的患者中,ORR從40%(安慰劑組)提高到了53%(Bemarituzumab組)。隨著腫瘤細(xì)胞FGFR2b表達(dá)水平的增高,在3個(gè)終點(diǎn)PFS、OS、ORR中均觀察到療效的改善。
Bemarituzumab組3級(jí)及以上AE發(fā)生率高于安慰劑組(83% vs. 74.0%),此外,Bemarituzumab組角膜炎和口腔炎的發(fā)生率更高, 但是Bemarituzumab組未報(bào)告視網(wǎng)膜脫離或高磷血癥。
約30%的非HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者存在FGFR2b過(guò)表達(dá)。這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、Ⅱ期研究達(dá)到3個(gè)主要終點(diǎn),且均具有預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這為進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究奠定基礎(chǔ),也為擴(kuò)大Bemarituzumab在更多FGFR2b陽(yáng)性癌癥類(lèi)型中的治療潛力提供了支持。
在接受了一線治療、未檢測(cè)到HER2陽(yáng)性的晚期胃癌患者中,F(xiàn)GFR2b 的陽(yáng)性率約為30%,主要采用IHC法檢測(cè)。在這一隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的雙盲Ⅱ期研究中,Bemarituzumab聯(lián)合mFOLFOX6治療可以帶來(lái)有顯著臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的PFS、OS和ORR改善。Bemarituzumab會(huì)增加胃炎和角膜AE的發(fā)生率。這一研究結(jié)果支持后續(xù)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究,進(jìn)一步評(píng)估Bemarituzumab用于其他FGFR2b陽(yáng)性腫瘤。
