KEYNOTE-119研究是一項(xiàng)帕博利珠單抗對比化療在經(jīng)治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(mTNBC)的Ⅲ期臨床研究，2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)曾報(bào)告了初步結(jié)果，近日該研究全文發(fā)表在頂級腫瘤期刊《柳葉刀·腫瘤》雜志上。[Lancet Oncol. 2021, S1470-2045(20)30754-3]

mTNBC缺乏有效的治療手段，化療反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短，毒性大，二線及以上化療的客觀緩解率(ORR)為31%~34%，中位總生存期(OS)約為12個(gè)月，亟需有效治療。KEYNOTE-012和KEYNOTE-086研究中，帕博利珠單抗顯示出持續(xù)的抗腫瘤活性。KEYNOTE-119研究中探索了帕博利珠單抗對比化療在經(jīng)治mTNBC的療效和安全性。

KEYNOTE-119是一項(xiàng)開放標(biāo)簽的隨機(jī)Ⅲ期研究。接受過一線或二線系統(tǒng)治療的mTNBC患者隨機(jī)接受帕博利珠單抗200 mg q21×35，或研究者選擇的單藥化療，包括卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱。根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)(聯(lián)合陽性評分 CPS≥1 vs. 陰性 CPS<1)分層。主要終點(diǎn)為PD-L1 CPS≥10，≥1和所有患者的OS。次要終點(diǎn)為所有患者和PD-L1 CPS≥1、≥10的患者的無進(jìn)展生存期(PFS)、ORR和緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)。2015年11月25日至2017年4月11日，622例患者隨機(jī)，帕博利珠單抗組和化療組分別是312例和310例。兩組中位隨訪31.4個(gè)月和31.5個(gè)月。

PD-L1 CPS≥10的患者中，中位OS分別為是12.7個(gè)月和11.6個(gè)月(HR=0.78，P=0.057)。PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS分別為10.7個(gè)月和10.2個(gè)月(HR=0.86，P=0.073)。意向治療人群中，中位OS分別為9.9個(gè)月和10.8個(gè)月(HR=0.97)。探索性事后分析顯示，PD-L1 CPS≥20的患者中，中位OS分別為14.9個(gè)月和12.5個(gè)月(HR=0.58)。

ITT人群中，兩組的中位PFS類似，帕博利珠單抗組的PFS和PD-L1 CPS相關(guān)。兩組ITT人群的ORR類似。PD-L1 CPS≥1的患者ORR分別為12%和9%，PD-L1 CPS≥10的患者ORR分別為18%和9%，PD-L1 CPS≥20的患者ORR分別為26%和12%。ITT人群的中位DoR類似，帕博利珠單抗組的DoR和PD-L1 CPS相關(guān)。

帕博利珠單抗組和化療組的中位治療時(shí)間分別是62天和73天。不良事件(AE)導(dǎo)致減量、中斷或停藥率分別是21%和45%。兩組3~4級治療相關(guān)AE(TRAE)發(fā)生率分別是14%和36%，最常見的3~4級TRAE是貧血(1% vs. 3%)、白細(xì)胞減少(<1% vs. 10%)、中性粒細(xì)胞減少(0% vs. 13%)。

兩組嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率均為20%。免疫介導(dǎo)AE發(fā)生率分別為15%和3%，最常見的是甲狀腺功能減退。兩組分別有1例(循環(huán)衰竭)和2例(1例全血細(xì)胞減少和敗血癥，1例血胸)因TRAE而導(dǎo)致死亡。

和化療相比，帕博利珠單抗二線或三線治療mTNBC未顯著改善OS，包括PD-L1 CPS≥1和≥10的患者。但帕博利珠單抗治療組中，更高的PD-L1表達(dá)和更長的中位OS相關(guān)，最大獲益見于事后分析CPS≥20的患者。帕博利珠單抗也未顯著改善PFS和ORR，但隨著PD-L1表達(dá)增加，其療效增加。帕博利珠單抗的DoR也隨著PD-L1表達(dá)增加而增加，而化療療效不依賴于PD-L1表達(dá)，表明PD-L1 CPS可能和帕博利珠單抗臨床獲益相關(guān)。

研究結(jié)果提示，帕博利珠單抗單藥對比化療治療經(jīng)治的mTNBC患者未顯著改善OS，包括PD-L1 CPS≥10的患者，但更高的PD-L1表達(dá)和更長的中位OS相關(guān)。帕博利珠單抗的最大獲益在于PD-L1表達(dá)強(qiáng)陽性腫瘤(CPS≥20)，這部分患者占總?cè)巳旱?8%。需要進(jìn)一步研究帕博利珠單抗對于選擇亞組患者的作用，特別是PD-L1富集腫瘤，并探索聯(lián)合方案治療mTNBC患者的療效。 (編譯 趙勇)