美國MD安德森癌癥中心Javle等報告，胰腺導管腺癌(PDAC)中BRCAness表型的定義可能僅限于攜帶DNA錯配修復基因改變(DDR-GA)的患者。研究者開展的兩項Ⅱ期非隨機臨床試驗中，奧拉帕尼對DDR-GA晚期鉑敏感PDAC患者顯示出一定的抗腫瘤活性，且具有良好的耐受性，提示部分PDAC患者有潛在的治療機會。(JAMA Oncol. 2021年3月4日在線版 doi：10.1001/ jamaoncol.2021.0006)

BRCA1/2變異的、具有DNA錯配修復缺陷的PDAC亞型預后良好，并且對鉑類和PARP抑制劑奧拉帕尼敏感。除種系BRCA變異以外，10%~20%的PDAC患者具有BRCA胚系改變以外的DDR基因改變。該人群被定義為BRCAness。對于這一人群，可對其臨床表型、分子學特征和PARP抑制劑的療效進行探討。

該研究的目的是探討PARP抑制劑奧拉帕尼對攜帶BRCAness的胰腺癌的治療效果。2016年11月11日至2018年10月2日，在以色列和得克薩斯州的46例患者中進行了兩項平行的Ⅱ期非隨機臨床試驗，以確定奧拉帕尼作為單藥對治療過的BRCAness晚期PDAC的療效。

納入標準:對于晚期PDAC，既往接受1種或更多的系統(tǒng)治療，ECOG PS為0~1分，缺乏種系BRCA1/2突變。在這些研究中，BRCAness被定義為之前已知的DDR-GA、個人或家族的BRCA相關癌癥史(無DDR-GA)或免疫組化檢測的ATM蛋白缺失。研究主要終點為客觀緩解率，次要終點為無進展生存期和總生存期(OS)。

研究共入組48例患者，46例(26例女性，平均年齡65.5歲±11.1歲)患者可評估。奧拉帕尼的中位治療持續(xù)時間為3.0個月(IQR：1.8~6.4個月)。DDR-GA表型24例，無DDR-GA的BRCA相關癌家族史17例，免疫組化檢測ATM缺失5例。DDR-GA包括ATM(14例)、PALB2 (2例)、ARID1A(3例)、BRCA somatic(1例)、PTEN(1例)、RAD51(1例)、CCNE(1例)和FANCB(2例)。

常見的毒性反應為1~2級貧血、疲勞、厭食和惡心。1例患者確定有部分緩解(2%)，33例患者病情穩(wěn)定(72%)，其中11例(24%)病情穩(wěn)定超過4個月，12例(26%)疾病進展。確定部分緩解的患者緩解持續(xù)時間為3.9個月。

中位無進展生存期為3.7個月(95%CI 2.9~5.7個月)，而DDR-GA (5.7個月;95% CI 3.6~8.8個月，P =0.008)和鉑敏感PDAC(4.1個月;95% CI 3.6~7.8個月，P=0.01)患者的中位無進展生存期明顯更長。該研究估計中位OS為9.9個月(95%CI 7.6~16.1個月)，在預先指定的DDR-GA隊列中估計中位OS為13.6個月(95%CI 9.69~未達到)。

(編譯 豐有慧)