近日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)正式發(fā)布了《抗癌藥物相關(guān)皮膚毒性預(yù)防與管理臨床實(shí)踐指南》。該指南由來自歐洲及其他洲的多個國家及機(jī)構(gòu)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)專家共同制定，針對預(yù)防/治療痤瘡樣皮疹、手足綜合征、脫發(fā)、瘙癢、甲溝炎、甲剝離等抗腫瘤藥物相關(guān)皮膚毒性預(yù)防與管理進(jìn)行了推薦。(Ann Oncol. 2021, 32: 157-170. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.005)

痤瘡樣皮疹(丘疹膿皰疹)

發(fā)生率

痤瘡樣皮疹是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)，包括小分子受體酪氨酸激酶抑制劑(TKI)厄洛替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼、奧希替尼、拉帕替尼及吉非替尼或單克隆抗體如西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、帕妥珠單抗或帕尼單抗。它在治療最初幾日至幾周發(fā)生，發(fā)生率分別為75%~90%(所有級別)和10%~20%(3~4級)。EGFR下游激酶抑制劑絲裂原活化蛋白激酶抑制劑(MEKi)如曲美替尼、比美替尼及考比替尼同樣與丘疹膿皰疹的發(fā)生相關(guān)，發(fā)生率分別為74%~85%(所有級別)和5%~10%(3~4級)。

診斷和病理/分子生物學(xué)

皮疹呈濾泡性丘疹和膿皰，并且通常最初發(fā)生在富含皮脂腺處，主要為面部(前額、鼻及臉頰)，然后可發(fā)展到胸部和上背部。相關(guān)癥狀包括瘙癢、刺痛和疼痛。

EGFRi皮疹的組織病理學(xué)分析顯示出致密的、皮膚附件周圍的白細(xì)胞炎性浸潤伴明顯的巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞及中性粒細(xì)胞聚集。在皮膚中EGFRi最常見的表達(dá)部位為表皮的基底層和基底上層的角質(zhì)形成細(xì)胞和毛囊。總之，丘疹膿皰疹可能是繼發(fā)感染的炎癥過程。因此處理炎癥反應(yīng)是主要的治療手段。

管理

丘疹膿皰疹的預(yù)防性管理(痤瘡樣皮疹)

預(yù)防措施包括行為方面和皮膚護(hù)理。避免頻繁使用熱水洗漱(洗手、淋浴和泡澡)，皮膚刺激物如OTC抗痤瘡藥物、溶劑或消毒劑，并避免過度日曬(Ⅲ，B)。皮膚護(hù)理措施包括每天至少2次使用不含酒精的皮膚保濕劑，最好使用含尿素(5%~10%)的保濕劑(Ⅱ，B)，并使用防曬產(chǎn)品(UVA/UVB;SPF≥15)，在戶外每2小時一次(Ⅱ，B)。在開始治療前6周口服抗生素(Ⅱ，A)?？煽紤]使用或不使用局部糖皮質(zhì)激素涂抹臉部或胸部進(jìn)行預(yù)防，因?yàn)槭欠瘾@益存在爭議(II，C)。

丘疹膿皰疹(痤瘡樣皮疹)的治療性管理

對于1級和2級皮疹，建議開始使用外用糖皮質(zhì)激素或增加外用糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)度(Ⅱ，B)且開始口服四環(huán)素抗生素至少6周(Ⅱ， B)。對于3級皮疹的治療，建議短療程全身糖皮質(zhì)激素(如潑尼松0.5~1 mg/kg體重使用7日，4~6周內(nèi)逐漸減量)同時中斷EGFRi治療直至皮疹≤1級(Ⅱ，B)。

手足綜合征及手-足皮膚反應(yīng)

發(fā)生率

手足綜合征(HFS)也稱為手掌-足底紅斑綜合征(PPES)，手足紅斑或傳統(tǒng)化療產(chǎn)生的毒性紅斑，定義為一種以發(fā)紅、明顯不適、腫脹及手掌或腳底刺痛為特征的疾病。PPES與許多細(xì)胞毒性化療相關(guān)，包括氟尿嘧啶(6%~34%)、卡培他濱(50%~60%)、多柔比星(22%~29%)、聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星(40%~50%)、多西他賽(6%~58%)及阿糖胞苷(14%~33%)，且5%~10%的病例為3~4級。

手足皮膚反應(yīng)(HFSR)是由MEKi誘發(fā)，與經(jīng)典的HFS不同，HFSR表現(xiàn)出不同的臨床(明確定義的疼痛性角化過度)和組織學(xué)特點(diǎn)。多發(fā)生在索拉非尼(10%~62%)、卡博替尼(40%~60%)、舒尼替尼(10%~50%)或瑞戈非尼(47%)等藥物，3~4級發(fā)生率為5%~20%，侖伐替尼、帕唑帕尼及阿昔替尼的發(fā)生率較低。

診斷及病理

HFSR/HFS通常發(fā)生在治療開始幾天至幾周內(nèi)，但也可能直至6個月才出現(xiàn)首發(fā)癥狀?；熣T導(dǎo)的HFS最初癥狀為手掌和腳底感覺異常伴刺痛，進(jìn)而發(fā)展為灼痛、腫脹及持續(xù)角化過度紅斑。

HFSR/HFS的組織病理學(xué)表現(xiàn)是非特異的且與毒性皮炎的模式一致?？捎^察到毛細(xì)血管的可變性擴(kuò)張、角質(zhì)形成細(xì)胞異常包括壞死、水腫、交界性皮炎、角化過度或角化不全、血管周圍淋巴細(xì)胞組織細(xì)胞增多浸潤及部分乃至整個表皮完全壞死。

管理

HFSR/HFS的預(yù)防性管理

一般的預(yù)防措施包括使用不含酒精的皮膚保濕劑(10%的尿素)以及避免機(jī)械操作(例如長時間步行或負(fù)重且不戴手套也不穿襪子/軟墊鞋)及化學(xué)應(yīng)力(皮膚刺激物、溶劑或消毒劑;Ⅳ，B)。皮膚降溫可顯著降低化療輸液所致的HFSR/HFS發(fā)生率和嚴(yán)重性。塞來昔布能預(yù)防卡培他濱在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中引發(fā)的HFSR/HFS。

HFSR/HFS的治療性管理

HFSR/HFS通常需要中斷抗癌藥物并降低其劑量，但如果開始啟用局部用藥或冷敷則可允許維持抗癌藥物劑量。過度角化可用角蛋白溶解劑治療(Ⅳ，C)，皮膚炎癥可用強(qiáng)效局部糖皮質(zhì)激素治療(Ⅳ，C)，而糜爛和潰瘍可用消毒液治療(Ⅳ，C)。5%的利多卡因乳膏或貼劑可用于HFSR/HFS手和腳的鎮(zhèn)痛(Ⅳ，C)。

化療導(dǎo)致的脫發(fā)及內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的脫發(fā)

發(fā)生率

化療導(dǎo)致的脫發(fā)(CIA)的發(fā)生率在臨床研究中經(jīng)常被低估且在觀察性研究中不準(zhǔn)確?；谌丝诘暮商m癌癥注冊研究表明24%的實(shí)體腫瘤患者接受了細(xì)胞毒化療，48%的化療患者發(fā)生2級脫發(fā)。

內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的脫發(fā)(EIA)似乎比現(xiàn)有報(bào)道的發(fā)生率更高。它對生活質(zhì)量有一定的影響，多達(dá)8%的患者因此停用了芳香化酶抑制劑(AI)。薈萃分析顯示EIA發(fā)生率(所有級別)估計(jì)為4.4%(范圍0%~25%)。

診斷及病理/分子生物學(xué)

CIA通常導(dǎo)致整個頭皮彌漫性2級脫發(fā)，然而患者也可能經(jīng)歷散發(fā)的局部脫發(fā)或斑片狀、不均勻脫發(fā)。通常在治療開始后1~3周發(fā)生，并且嚴(yán)重性主要取決于類型、劑量、給藥方法、輸液間隔時間。頭發(fā)會在化療結(jié)束后2~3個月再次開始生長。

相反，EIA的特征是1級脫發(fā)，主要在頭頂頭皮以及額葉及雙顳部發(fā)際線后退處。它似乎更多地發(fā)生在接受AI治療的絕經(jīng)后婦女中，并且通常在治療開始后6~18個月間。應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室檢查做鑒別診斷(甲狀腺功能、TSH和游離T4、鐵儲存/鐵蛋白、維生素D和鋅水平)并檢查女性模式脫發(fā)、斑禿或發(fā)炎(瘢痕)。

管理

CIA的預(yù)防性管理

頭皮冷卻是唯一已證明的預(yù)防CIA的方法。頭皮冷卻通常在化療輸液前20~45分鐘開始，持續(xù)至輸液結(jié)束后20~150分鐘。除外多西他賽單藥或聯(lián)合治療頭皮冷卻持續(xù)至輸液結(jié)束之后20分鐘便足夠外，可任意選擇冷卻時間。安全性方面，在乳腺癌中頭皮冷卻被證實(shí)與頭皮轉(zhuǎn)移無顯著相關(guān)性。

CIA和EIA的治療性管理

細(xì)胞毒性化療完成后，研究證實(shí)隨即局部使用5%米諾地爾可有助于頭發(fā)再生。

對于EIA 2級患者，給予螺內(nèi)酯(50~100 mg bid)可能會改善個別病例。鑒于風(fēng)險(xiǎn)收益分析未能證明其可常規(guī)應(yīng)用，故不推薦使用螺內(nèi)酯(Ⅳ，D)。貝美前列素滴眼液可使某些患者的睫毛生長但一般不建議使用(Ⅲ，C)。

藥物性瘙癢

定義

藥物性瘙癢是由特定藥物使用而引發(fā)的瘙癢。根據(jù)國際瘙癢研究論壇(IFSI)，慢性瘙癢定義為持續(xù)≥6周的瘙癢。

發(fā)生率

使用靶向藥物顯著增加了瘙癢的發(fā)生，包括EGFRi、VEGFR;BRAF、c-MET、c-MEK和TKI以及某些單克隆抗體，如利妥昔單抗、托西莫單抗(tositumomab)及ICI(伊匹單抗、PD-1/PD-L1)。高級別瘙癢的發(fā)生率為0.5%~1.8%，其中EGFR-VEGFR抑制劑凡德他尼(vandetanib)發(fā)生率最低，EGFRi(吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼)發(fā)生率最高。與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，抗PD-1單抗的瘙癢發(fā)生更頻繁。

診斷及分級

病史的確認(rèn)和臨床檢查在開展任何類型特殊治療之前是必要的。醫(yī)生不應(yīng)低估嚴(yán)重的瘙癢導(dǎo)致的心理問題。瘙癢的強(qiáng)度通?？捎迷u分表如可視化量表或數(shù)字等級量表進(jìn)行評估。

管理

目前缺乏專門針對瘙癢治療的臨床研究，多數(shù)文獻(xiàn)來源于病例報(bào)道。

局部治療

對于一些由于皮膚干燥引發(fā)的瘙癢，最重要的是預(yù)防或治療皮膚干燥(Ⅴ，B)。對于輕至中度瘙癢，應(yīng)使用含有0.5%的薄荷醇局部止癢或局部糖皮質(zhì)激素(0.1%的糠酸莫美他松軟膏或0.1%的戊酸倍他米松軟膏)(Ⅴ，C)。

抗組胺藥

抗組胺藥用于緩解各種病因?qū)е碌妮p度至中度瘙癢，但靶向治療導(dǎo)致的瘙癢的治療證據(jù)僅來源于少數(shù)病例。第一代抗組胺藥(如苯海拉明25~50 mg/d及羥嗪25~50 mg/d)基于其鎮(zhèn)靜作用可考慮對遭受夜間瘙癢的患者使用(Ⅴ，C)。

抗癲癇藥

抗癲癇藥如普瑞巴林(25~150 mg/d)和加巴噴丁(900~3 600 mg/d)，可減輕一般患者的瘙癢。

其他藥物

三環(huán)抗抑郁藥多塞平，也是一種有效的組胺拮抗劑，局部使用和口服制劑均可緩解一般性瘙癢。阿瑞匹坦是一種神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，可減輕由厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、舒尼替尼、吉非替尼、伊馬替尼和其他EGFRi引起的瘙癢。全身用糖皮質(zhì)激素(0.5~2 mg/kg/d)可能有助于暫時緩解特別嚴(yán)重的瘙癢。

甲溝炎/甲周化膿性肉芽腫

發(fā)生率

甲溝炎和/或化膿性肉芽腫經(jīng)常發(fā)生在EGFRi靶向治療中，無論單克隆抗體還是TKI(西妥昔單抗、帕尼單抗、厄洛替尼、拉帕替尼、凡德他尼)。有薈萃分析表明，EGFRi引起的所有等級甲周病變的發(fā)生率為17.2%，高等級發(fā)生率<2%。

雖然發(fā)生率較底，MEKi及mTOR抑制劑(依維莫司、西羅莫司)也可發(fā)生相似的甲周病變(司美替尼、考比替尼和曲美替尼)?；?紫杉烷除外)較少引起甲周炎癥。

診斷及病理/分子生物學(xué)

靶向治療幾周后，其引起的甲溝炎逐漸發(fā)展。病變首先表現(xiàn)為急性甲溝炎，表現(xiàn)為疼痛的紅斑炎癥伴外側(cè)指甲褶的腫脹和壓痛。甲溝炎可發(fā)展為在指甲側(cè)褶處形成易碎的肉芽組織，類似于向內(nèi)生長的指甲。

甲溝炎的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是在基底和基底上層角質(zhì)形成細(xì)胞抑制EGFR及下游EGFR依賴性通路所致。這會導(dǎo)致表皮細(xì)胞的分化和遷移改變，與抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而降低細(xì)胞存活率相關(guān)。

管理

甲溝炎的預(yù)防性管理

包括溫和護(hù)理皮膚;轉(zhuǎn)診至足病醫(yī)生進(jìn)行預(yù)防性矯正指甲彎曲(如果需要);避免反復(fù)摩擦和創(chuàng)傷/壓力過大;做清潔時戴手套;避免咬指甲或剪指甲太短;使用抗菌劑浸泡并用清潔劑和水洗滌;定期修剪指甲，以確保它們整齊且不太短;每天在角質(zhì)層和甲周組織上使用局部潤膚劑;穿舒適合腳的鞋和棉襪。

甲溝炎的治療性管理

如果病變是自限性的，可考慮保守治療。對于1和2級甲溝炎，一項(xiàng)非對照研究顯示局部用2%的聚維酮碘日兩次有效(Ⅲ，B)?？诜股?fù)?jù)稱有益處(Ⅳ，B)。對于難以忍受的2或3級甲溝炎/化膿性肉芽腫，推薦部分甲板撕脫術(shù)(或去除指甲的縱向部分及基質(zhì))同時物理破壞過多肉芽組織。

紫杉烷誘發(fā)的甲剝離

發(fā)生率

紫杉烷誘發(fā)的甲剝離非常常見，是最常見的一種多西他賽或紫杉醇誘發(fā)的不良事件(AE)。其所有等級的發(fā)生率分別為紫杉醇43.7%、多西他賽34.9%。

診斷及病理/分子生物學(xué)

由于甲板的生長速度緩慢，指甲病變在接受治療幾周后才比較明顯，手指甲比腳趾甲更易受影響。甲剝離部分的甲板變得不透明，且可帶黑、白或棕紅色。

指甲的變化與劑量相關(guān)，往往會隨著療程數(shù)和紫杉烷累積劑量的增加而增加。此外，接受每周一次治療的患者更常發(fā)生甲剝離。

管理

甲剝離的預(yù)防性管理

應(yīng)采用預(yù)防措施，包括日常使用外用潤膚劑(在甲周折痕、基質(zhì)和甲板上)，保護(hù)性指甲油和棉線手套(Ⅱ，B)。重要的是，預(yù)防性使用冷凍手套/襪子能顯著降低甲剝離發(fā)生率——手指甲由51%降至11%，腳趾甲由21%降至0%。常規(guī)使用冰凍治療是安全的，因此建議使用冰凍手套(-10℃至-30℃，持續(xù)90分鐘)及冰凍襪子(Ⅱ，A)。

甲剝離的治療性管理

甲剝離的治療取決于臨床等級及其對日常生活的影響。一旦發(fā)生了甲剝離，如果發(fā)生嚴(yán)重和/或疼痛病變，或引起壓力性血腫或趾下膿腫，就可能有必要拔除甲板(Ⅴ，A)。甲床必須被同時清潔和再植，任何感染應(yīng)立即使用適宜的局部/口服抗生素和抗菌劑(Ⅳ，B)。

結(jié)論

皮膚AE很常見，可能會在治療的任何過程中發(fā)生。建議使用患者報(bào)告工具來評估其嚴(yán)重性及對生活質(zhì)量的影響。值得注意的是，它們的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性可能與抗癌治療的臨床獲益有關(guān)，因此緩解這些事件對于維持劑量強(qiáng)度和生活質(zhì)量很重要。 (編譯 韓娜)