近日，CA Cancer J Clin雜志發(fā)表了一篇綜述，盤點(diǎn)了胃癌的治療現(xiàn)狀、免疫治療和外科治療等相關(guān)內(nèi)容與最新進(jìn)展。(CA Cancer J Clin. 2021年2月16日在線版. doi: 10.3322/caac.21657.)

胃癌是全球范圍內(nèi)第二大腫瘤相關(guān)死因，東西方國(guó)家腫瘤的生物學(xué)差異增加了基于國(guó)際臨床試驗(yàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)雜性，全身化療、放療、手術(shù)、免疫治療、靶向治療在胃腺癌中均有一定療效，而多學(xué)科治療在胃癌治療中有具有至關(guān)重要的作用。綜述部分內(nèi)容節(jié)選如下：

轉(zhuǎn)移/不可切除胃癌的治療

幾種細(xì)胞毒藥物在晚期胃癌中有效，包括氟尿嘧啶、鉑類、紫杉烷類和伊立替康。治療方案的選擇取決于患者的體力狀況、并發(fā)癥和藥物的毒性。與單藥相比，聯(lián)合治療方案具有更高的有效率，并能改善患者生存。

雖然無(wú)一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，氟尿嘧啶和鉑類雙藥一般是大多數(shù)患者的基礎(chǔ)治療方案。奧沙利鉑被認(rèn)為與順鉑同樣有效，是目前大多數(shù)基礎(chǔ)治療方案的首選。為獲得更高的有效率、更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，對(duì)于身體狀態(tài)較好并能夠承受更高毒性的患者，可考慮氟尿嘧啶+奧沙利鉑+多西他賽三藥聯(lián)合方案。對(duì)于不適合強(qiáng)化療的患者，可以考慮使用氟尿嘧啶、伊立替康或紫杉烷類單藥。

對(duì)于HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增患者，一線治療應(yīng)加入曲妥珠單抗。對(duì)于PD-L1 CPS≥5患者，一線治療可考慮加入納武利尤單抗。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃癌患者的二線治療，細(xì)胞毒化療可考慮一線治療中未使用過(guò)的治療方案。幾年前有研究顯示，加入雷莫蘆單抗可增強(qiáng)化療的抗腫瘤活性。Ⅲ期REGARD研究顯示，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗可使晚期胃腺癌患者的總生存期(OS)延長(zhǎng)1.4個(gè)月。Ⅲ期AINBOW研究顯示，二線紫杉醇+雷莫蘆單抗和紫杉醇+安慰劑的中位OS分別為9.6個(gè)月和7.4個(gè)月。在身體狀態(tài)良好的晚期胃癌患者中，一線氟尿嘧啶+鉑類治療進(jìn)展后，優(yōu)選的二線治療方案為紫杉醇+雷莫蘆單抗;此外，也可考慮化療單藥或雷莫蘆單抗單藥。

Ⅲ期研究已證實(shí)，Tipiracil(5.7個(gè)月)對(duì)比安慰劑(3.6個(gè)月)可使難治性胃癌患者總生存期顯著延長(zhǎng)，目前已獲FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌的三線治療。

過(guò)去10年間，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為多個(gè)瘤種的新型治療方案，包括PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4抑制劑。

一項(xiàng)研究中，癌癥基因組圖譜(TCGA)項(xiàng)目將胃癌分為4種亞型：高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)腫瘤、EBV陽(yáng)性腫瘤、染色體不穩(wěn)定腫瘤和基因組穩(wěn)定腫瘤。研究顯示，在初治患者中，MSI-H患者占22%。最近有一項(xiàng)研究顯示，Ⅳ期患者M(jìn)SI-H的發(fā)生率僅為3%。在所有腫瘤類型中，dMMR 患者對(duì)PD-1抑制劑更有效。KEYNOTE-158研究顯示，11例胃癌患者(共24例)達(dá)到緩解，其中4例完全緩解，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)到11個(gè)月?；诖?，帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于既往治療進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤的治療。

胃癌免疫治療

Ⅱ期KEYNOTE-059研究納入至少二線治療失敗后的晚期胃癌患者，總?cè)巳旱目陀^緩解率(ORR)為11.6%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為8.4個(gè)月。PD-L1 CPS≥1患者的ORR為15.5%，中位DOR為16.3個(gè)月?；诖?，帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于PD-L1 CPS≥1胃腺癌患者的三線治療。

KEYNOTE-062研究探索了帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療對(duì)比化療用于PD-L1 CPS≥1胃或胃食管交界處腺癌一線治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗對(duì)比化療可延長(zhǎng)患者OS，但無(wú)顯著性差異。帕博利珠單抗+化療也并不改善CPS≥1或10患者的OS和PFS。

ATTRACTION-2研究旨在評(píng)估納武利尤單抗對(duì)比安慰劑用于晚期胃腺癌的三線及后線的療效和安全性。結(jié)果顯示，納武利尤單抗組和安慰劑組的中位OS分別為5.3個(gè)月和4.1個(gè)月。這項(xiàng)研究是在亞洲人群中開(kāi)展且未篩選PD-L1表達(dá)人群。納武利尤單抗已在日本獲批用于化療難治性胃癌的治療。

CheckMate 649研究評(píng)估了納武利尤單抗+化療或納武利尤單抗+伊匹單抗對(duì)比化療用于轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃癌一線治療的療效和安全性。初步分析結(jié)果顯示，與化療(11.1個(gè)月)相比，納武利尤單抗+化療(14.4個(gè)月)可顯著改善PD-L1 CPS≥5患者的中位OS，最終分析顯示，納武利尤單抗+化療組和化療組的中位PFS分別為7.7個(gè)月和6.1個(gè)月。同樣，在所有隨機(jī)化人群中也觀察到OS獲益。這是一項(xiàng)具有改變臨床實(shí)踐意義的臨床研究，建立了用于PD-L1 CPS≥5 HER2陰性胃癌患者新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

胃癌是一組對(duì)免疫治療有不同應(yīng)答的異質(zhì)性疾病。研究者正不斷探索多種生物標(biāo)志物是否能預(yù)測(cè)免疫治療的應(yīng)答或療效，另一種正在探索的生物標(biāo)志物是TMB。TMB量化了每個(gè)基因組編碼區(qū)的體細(xì)胞突變數(shù)量。研究者推測(cè)，大量突變的腫瘤可以生成大量的新抗原，而導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)，可潛在增加對(duì)免疫治療的應(yīng)答。

基于一項(xiàng)回顧性分析，2020年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于初始治療進(jìn)展后不可切除或轉(zhuǎn)移性TMB-H(≥10Mut/Megabase)實(shí)體瘤的治療。這項(xiàng)研究分析了KEYNOTE-158研究中的TMB-H患者，在790例可評(píng)估患者中，TMB-H(占13%)患者的ORR達(dá)到29%，中位DOR未達(dá)到。

在KEYNOTE-061研究的探索性分析中，TMB與帕博利珠單抗治療胃癌的臨床結(jié)局呈正相關(guān)。研究顯示，與紫杉醇相比，帕博利珠單抗可為TMB≥10患者帶來(lái)OS獲益，即使排除MSI-H患者仍有OS獲益。

EBV是一種人類皰疹病毒，可能與包括胃腺癌在內(nèi)多種惡性腫瘤相關(guān)。EBV陽(yáng)性胃癌是經(jīng)TCGA鑒定的一種胃癌亞型，與CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)、PD-L1、PD-L2表達(dá)相關(guān)。因此，該亞型可能對(duì)PD-1抑制劑更敏感。有研究顯示，EBV陽(yáng)性腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有較強(qiáng)的應(yīng)答，但仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究。

HER2+胃癌治療

HER2過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增見(jiàn)于15%~20%的晚期胃/胃食管交界處腺癌患者中。與彌漫型或混合型胃癌相比，HER2+更常見(jiàn)于腸型胃癌。

曲妥珠單抗是一種靶向HER2受體的人源化單克隆抗體，可抑制下游信號(hào)激活，最終誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性。Ⅲ期ToGA研究建立了化療+曲妥珠單抗用于HER2+晚期胃腺癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。與化療相比，曲妥珠單抗+化療可改善HER2+患者的中位OS。尤其需指出的是，在事后分析中，與化療相比，曲妥珠單抗+化療可使HER2+免疫組化評(píng)分3+或2+患者的中位OS延長(zhǎng)4個(gè)月以上，兩組的中位OS分別為16個(gè)月和11.8個(gè)月。隨后，多個(gè)HER2抑制劑用于胃癌的多項(xiàng)臨床研究均以失敗告終。

新型HER2抑制劑為HER2+胃癌帶來(lái)了新希望。研究顯示，ZW25在多線治療進(jìn)展的HER2+腫瘤中顯示出較好的抗腫瘤活性和良好的耐受性。Margetuximab在HER2+腫瘤中也顯示出較好的抗腫瘤活性。

目前，最具潛力的是抗體藥物偶聯(lián)物Trastuzumab deruxtecan。Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究顯示，與化療相比，Trastuzumab deruxtecan可改善HER2+胃/胃食管交界處腺癌患者的OS和緩解率，Trastuzumab deruxtecan和化療的中位OS分別為12.5個(gè)月和8.4個(gè)月，兩組的緩解率分別為51%和14%。

免疫療法也成功加入了抗HER2靶向治療。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗在HER2+轉(zhuǎn)移性胃腺癌中安全性良好。值得注意的是，該聯(lián)合方案的緩解率達(dá)到91%，中位OS達(dá)到27.3個(gè)月，結(jié)果提示，免疫治療聯(lián)合曲妥珠單抗可能發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，目前Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在開(kāi)展以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

雷莫蘆單抗是一種靶向VEGFR-2單克隆抗體，研究已證實(shí)，單藥或聯(lián)合聯(lián)合紫杉醇在胃癌二線治療中均能帶來(lái)OS獲益。侖伐替尼和瑞戈非尼均為多激酶抑制劑，研究顯示，侖伐替尼+帕博利珠單抗在晚期胃癌一線治療和二線治療中的緩解率為69%。Ⅰ期研究顯示，瑞戈非尼+納武利尤單抗在胃癌患者中的安全性良好，且具有較好的抗腫瘤活性。

外科治療及復(fù)發(fā)檢測(cè)

腹膜是最常見(jiàn)的診斷時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，也是根治術(shù)后最可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)的部位，是較好的治療靶點(diǎn)。已有的全身治療顯示可以改善腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的生存，但只延長(zhǎng)中位4個(gè)月生存。也有熱衷于用腹腔內(nèi)熱灌注化療(HIPEC)治療腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者的治療策略，基于的是其他原發(fā)部位腫瘤中HIPEC的療效獲益如闌尾粘液癌、卵巢癌和間皮瘤。已發(fā)表的只有一篇中國(guó)的HIPEC治療胃癌的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，這項(xiàng)小樣本研究顯示接受減瘤術(shù)+HIPEC較單純減瘤術(shù)有生存獲益，但研究中并非所有患者均接受了全身治療。近期一項(xiàng)歐洲多中心注冊(cè)臨床研究也對(duì)這種治療策略進(jìn)行了探討，接受聯(lián)合HIPEC患者有20%的長(zhǎng)期生存率獲益，GASTRIPEC研究(NCT02158988)可能增加HIPEC研究證據(jù)。PERISCOPE研究(NCT03348150)也將回答HIPEC與標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)化療療效比較的問(wèn)題。

盡管在多學(xué)科治療上取得進(jìn)展，但胃癌患者中復(fù)發(fā)較常見(jiàn)。當(dāng)前研究方向是篩選出有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，希望可以進(jìn)行干預(yù)和改善患者轉(zhuǎn)歸。循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)可在血中檢出并作為治療后最小殘留病灶的標(biāo)志物。液態(tài)活檢可較傳統(tǒng)組織活檢檢出異質(zhì)性腫瘤的改變特征，但需與克隆性血細(xì)胞生成存在的游離DNA改變區(qū)分開(kāi)。有研究對(duì)CRITICS研究中患者樣本進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，ctDNA在排除了配對(duì)的拜細(xì)胞改變后，可預(yù)測(cè)可切除胃癌患者治療后復(fù)發(fā)情況。另一個(gè)1630例患者隊(duì)列中，ctDNA基因組學(xué)改變與患者臨床病理特征和轉(zhuǎn)歸相關(guān)，可提供預(yù)后和預(yù)測(cè)信息。未來(lái)應(yīng)在前瞻性研究中對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。根治術(shù)后ctDNA的出現(xiàn)可作為最小殘留病灶的生物標(biāo)志物，正在進(jìn)行的研究探討是否進(jìn)一步治療可清除ctDNA。帕博利珠單抗正被探討用于MSI腫瘤(NCT03832569)，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性胃癌(NCT04510285)。

(編譯 趙佳)