美國(guó)國(guó)立健康研究所Park等報(bào)告的大規(guī)模前瞻性研究，揭示了二甲雙胍對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。分析表明，二甲雙胍與乳腺癌的關(guān)系有些復(fù)雜，因乳腺癌的亞型而異，二甲雙胍的使用與ER陽(yáng)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但三陰性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)反而大幅升高。(Ann Oncol. 2021, 32: 351-359. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.008)

有薈萃分析顯示，患有2型糖尿病的女性，患上乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了20%?？赡芤?yàn)樘悄虿≈械囊葝u素抵抗和高胰島素血癥激活了乳腺上皮組織中的胰島素及胰島素樣生長(zhǎng)因子受體，改變性激素的水平。治療2型糖尿病的藥物很可能會(huì)改變乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍可以提高胰島素敏感性和減少循環(huán)內(nèi)的胰島素及類胰島素生長(zhǎng)因子，這很有可能有助于降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。此外，二甲雙胍還作用于AMPK和mTOR通路，有助于抑制乳腺癌的生長(zhǎng)。二甲雙胍與乳腺癌之間的流行病學(xué)證據(jù)尚不充分，既往研究往往只包括患有糖尿病的患者，未考慮到病史和用藥時(shí)間的影響。

該研究的數(shù)據(jù)來自Sister隊(duì)列研究，被納入該隊(duì)列的女性受試者在基線時(shí)無乳腺癌，但她們都有患有乳腺癌的姐妹。最終納入分析的受試者有44 541名，中位隨訪時(shí)間8.6年，其中7.2%在基線時(shí)患有2型糖尿病，5.3%在隨后診斷為2型糖尿病。患病者61%曾受二甲雙胍治療。

相對(duì)未患2型糖尿病的參與者，患病受試者年齡更大、BMI更高、體育鍛煉更少、飲食質(zhì)量更差，來自少數(shù)族裔的可能性也更高、受教育程度更低、收入更低、初潮年齡更早、母乳喂養(yǎng)時(shí)間更短。

研究者首先分析了2型糖尿病和乳腺癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與乳腺癌總體的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無顯著相關(guān)性(HR=0.99)，但與三陰性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR=1.40)。在2型糖尿病病齡超過15年的受試者中，2型糖尿病與ER陽(yáng)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)更低有關(guān)(HR=0.61)。

相對(duì)于無2型糖尿病的患者，2型糖尿病患者使用二甲雙胍與乳腺癌總體風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)(HR= 0.98)。二甲雙胍與ER陽(yáng)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(H=0.86)，尤其是在使用二甲雙胍超過10年的受試者，HR達(dá)0.62(P=0.09)。二甲雙胍使用與ER陰性乳腺癌(HR=1.25)和三陰性乳腺癌(HR=1.74)風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。將疾病持續(xù)時(shí)間和用藥時(shí)間作為校正因素后，相關(guān)性趨勢(shì)無明顯改變。

研究者推測(cè)，二甲雙胍的影響存在亞型差異可能是因?yàn)镋R陽(yáng)性乳腺癌和ER陰性乳腺癌的機(jī)制有差異，也可能是由于二甲雙胍影響發(fā)展中的腫瘤分子進(jìn)化，比如阻止ER表達(dá)。

(編譯 于娜)