研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞重編程，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，方便腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。(Nat Cancer. 2021; 2:545-562)

肥胖與多種腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，與腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率及患者死亡率較高相關(guān)。一項(xiàng)對近2萬名早期乳腺癌患者的回顧性隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)的肥胖，與10年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高46%、30年內(nèi)因乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)升高38%有關(guān)。另一項(xiàng)小型研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與轉(zhuǎn)移的傾向性有關(guān)，肥胖乳腺癌患者會(huì)更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。

為了探討肥胖對腫瘤的影響，研究者分別用低脂飲食和高脂飲食喂養(yǎng)小鼠，前者中10%的能量由脂肪提供，后者則高達(dá)60%。喂養(yǎng)15周后，高脂飲食的小鼠長胖許多，通過尾靜脈給小鼠注射攜帶熒光標(biāo)記的乳腺癌細(xì)胞。注射48小時(shí)后，研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠中滲入肺部的乳腺癌細(xì)胞是對照組小鼠的2.3倍。

研究者還嘗試在遺傳導(dǎo)致肥胖的小鼠中進(jìn)行了同樣的實(shí)驗(yàn)。這種小鼠由于缺少瘦素，無法控制自己的食欲。同樣的，與正常小鼠對比，基因缺陷肥胖的小鼠肺部滲入的癌細(xì)胞數(shù)量是3.4倍，提示肥胖的確會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移。

腫瘤細(xì)胞滲入肺部的過程除了轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，作為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移屏障的內(nèi)皮細(xì)胞也是關(guān)鍵。研究者用肥胖小鼠的血清培養(yǎng)這些細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)處理過的內(nèi)皮細(xì)胞顯著更有利于癌細(xì)胞遷移。

研究者對內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了RNA測序，發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠和正常小鼠中，轉(zhuǎn)錄水平差異最大的是Foxo3。此前有研究顯示，F(xiàn)OXO3能夠調(diào)節(jié)血管的完整性，研究者推測，肥胖很有可能改變血管的通透性。肥胖小鼠體內(nèi)標(biāo)記分子的擴(kuò)散更強(qiáng)，用肥胖小鼠的血清處理人微血管內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致屏障完整性降低、通透性增強(qiáng)，提示肥胖有可能通過增加血管通透性來促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

研究者分析了10種與細(xì)胞粘附相關(guān)的蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的肺組織中，一種名為JAM1的粘附蛋白表達(dá)降低59%，JAM1表達(dá)降低會(huì)增加血管的通透性。肥胖導(dǎo)致中性粒細(xì)胞重編程，與產(chǎn)生活性氧(ROS)相關(guān)的基因表達(dá)增加，與抗氧化活性相關(guān)的幾種基因則表達(dá)降低。ROS的產(chǎn)生促進(jìn)了中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外陷阱(NET)，導(dǎo)致了血管通透性增加和腫瘤細(xì)胞滲透轉(zhuǎn)移。

利用抗體耗竭嗜中性粒細(xì)胞、通過藥物“抗氧化”、或抑制相關(guān)過氧化物酶基因，都能成功逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠的血管高通透性，減少癌細(xì)胞的逃逸。

研究者分析了患者的數(shù)據(jù)，肺轉(zhuǎn)移瘤組織標(biāo)本來自22例不同原發(fā)瘤患者，患者BMI為19.9~36.3 kg/m2。高BMI患者的癌細(xì)胞表現(xiàn)出更高的增殖潛能，嗜中性粒細(xì)胞中氧化水平和細(xì)胞外陷阱的增強(qiáng)。

(編譯 黃鑫)