ALTTO 是 2014 年 ASCO 公布的 重要的臨床試驗結果之一。由研究者 Edith A. Perez 教授在全體大會上報告。 這是一項針對 HER2 陽性早期乳腺癌 的國際多中心、隨機開放的 III 期臨床 研究。研究擬比較拉帕替尼單藥治療、 曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗序 貫拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替 尼聯(lián)合輔助治療(1 年)HER2 陽性 早期乳腺癌的療效。主要試驗終點是 無病生存率。

自2007年1月至2011年7月 間，來自 44 個國家、946 個研究中心 的 8381 位患者在輔助化療后或化療中 被隨機分配到曲妥珠單抗單藥治療組 (2097 例 )、拉帕替尼單藥治療組 (2100 例 )、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療 組 (2091 例 ) 或曲妥珠單抗 + 拉帕替 尼治療組 (2093 例，見圖)。

第一次中期分析顯示拉帕替尼單 藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治 療，根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的推薦， 拉帕替尼單藥治療組于2011 年8 月 18 日終止，該組患者隨即推薦給予一 年曲妥珠單抗治療。

中位隨訪 4.5 年， 即 2013 年 12 月進行的中期分析結果顯示：與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼 + 曲 妥珠單抗序貫或同時輔助治療 HER2 陽性早期乳腺癌沒有明顯的優(yōu)勢， 三組患者的 4 年無病生存率相似：曲 妥珠單抗組86%，拉帕替尼+ 曲妥 珠單抗同時治療組 88%，序貫治療組 87%。與曲妥珠單抗單藥治療相比， 聯(lián)合治療的某些不良反應的發(fā)生率更 高，例如腹瀉、皮疹和肝毒性。 該試驗的另一個主要發(fā)現(xiàn)是，嚴 重的心臟相關不良反應的發(fā)生率極低。 ALTTO 試驗組中，即使 95% 的患者 應用蒽環(huán)類輔助化療，充血性心力衰 竭的發(fā)生率也低于 1%。

研 究 者 Edith A. Perez 教 授 以 及 ASCO 主席 Clifford A.Hudis 教授評論： 雖然之前 NeoALTTO 研究顯示，術 前應用拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合治 療時患者的病理完全緩解率(pCR) 是曲妥珠單抗單藥治療的兩倍。

我們常假設，新輔助治療pCR 率的提高能有效預測 DFS 及 OS 的改 善，因此從術前新輔助化療 + 靶向治 療的臨床研究的陽性結果來代替輔助 治療研究。然而，ALTTO 試驗并沒 有證明聯(lián)合抗 HER2 雙靶向藥物在輔 助治療中的生存優(yōu)勢。

藥物研發(fā)的捷徑受到挑戰(zhàn)，臨床 研究替代終點的認識也受到挑戰(zhàn)：美 國 FDA 已經(jīng)基于 pCR 加速批準了幾 種新藥，但現(xiàn)在開來，pCR 與患者長 期預后并不能劃等號。對于 HER2 陽 性早期乳腺癌輔助治療的標準方案仍 是輔助化療 + 曲妥珠單抗治療 1 年。