ALTTO 是 2014 年 ASCO 公布的 重要的臨床試驗(yàn)結(jié)果之一。由研究者 Edith A. Perez 教授在全體大會(huì)上報(bào)告。 這是一項(xiàng)針對(duì) HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌 的國(guó)際多中心、隨機(jī)開放的 III 期臨床 研究。研究擬比較拉帕替尼單藥治療、 曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗序 貫拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替 尼聯(lián)合輔助治療(1 年)HER2 陽(yáng)性 早期乳腺癌的療效。主要試驗(yàn)終點(diǎn)是 無(wú)病生存率。

自2007年1月至2011年7月 間，來(lái)自 44 個(gè)國(guó)家、946 個(gè)研究中心 的 8381 位患者在輔助化療后或化療中 被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗單藥治療組 (2097 例 )、拉帕替尼單藥治療組 (2100 例 )、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療 組 (2091 例 ) 或曲妥珠單抗 + 拉帕替 尼治療組 (2093 例，見圖)。

第一次中期分析顯示拉帕替尼單 藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治 療，根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)的推薦， 拉帕替尼單藥治療組于2011 年8 月 18 日終止，該組患者隨即推薦給予一 年曲妥珠單抗治療。

中位隨訪 4.5 年， 即 2013 年 12 月進(jìn)行的中期分析結(jié)果顯示：與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼 + 曲 妥珠單抗序貫或同時(shí)輔助治療 HER2 陽(yáng)性早期乳腺癌沒有明顯的優(yōu)勢(shì)， 三組患者的 4 年無(wú)病生存率相似：曲 妥珠單抗組86%，拉帕替尼+ 曲妥 珠單抗同時(shí)治療組 88%，序貫治療組 87%。與曲妥珠單抗單藥治療相比， 聯(lián)合治療的某些不良反應(yīng)的發(fā)生率更 高，例如腹瀉、皮疹和肝毒性。 該試驗(yàn)的另一個(gè)主要發(fā)現(xiàn)是，嚴(yán) 重的心臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率極低。 ALTTO 試驗(yàn)組中，即使 95% 的患者 應(yīng)用蒽環(huán)類輔助化療，充血性心力衰 竭的發(fā)生率也低于 1%。

研 究 者 Edith A. Perez 教 授 以 及 ASCO 主席 Clifford A.Hudis 教授評(píng)論： 雖然之前 NeoALTTO 研究顯示，術(shù) 前應(yīng)用拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合治 療時(shí)患者的病理完全緩解率(pCR) 是曲妥珠單抗單藥治療的兩倍。

我們常假設(shè)，新輔助治療pCR 率的提高能有效預(yù)測(cè) DFS 及 OS 的改 善，因此從術(shù)前新輔助化療 + 靶向治 療的臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果來(lái)代替輔助 治療研究。然而，ALTTO 試驗(yàn)并沒 有證明聯(lián)合抗 HER2 雙靶向藥物在輔 助治療中的生存優(yōu)勢(shì)。

藥物研發(fā)的捷徑受到挑戰(zhàn)，臨床 研究替代終點(diǎn)的認(rèn)識(shí)也受到挑戰(zhàn)：美 國(guó) FDA 已經(jīng)基于 pCR 加速批準(zhǔn)了幾 種新藥，但現(xiàn)在開來(lái)，pCR 與患者長(zhǎng) 期預(yù)后并不能劃等號(hào)。對(duì)于 HER2 陽(yáng) 性早期乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍 是輔助化療 + 曲妥珠單抗治療 1 年。