復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士等報告的一項隨機、開放標(biāo)簽的Ⅱ~Ⅲ期研究顯示，與索拉非尼相比，Sintilimab聯(lián)合IBI305一線治療我國不可切除的HBV相關(guān)的肝癌患者時顯示出顯著的總生存和無進展生存獲益，且安全性可接受。這種聯(lián)合方案可為此類患者提供一種新的治療選擇。(Lancet Oncol. 2021年6月15日在線版)

我國是肝細胞癌的高發(fā)區(qū)，乙型肝炎病毒(HBV)感染是主要病因。肝細胞癌患者預(yù)后較差，且大量的臨床需求未得到滿足。這項Ⅱ~Ⅲ期的研究(ORIENT-32)旨在評估Sintilimab(一種PD-1抑制劑)聯(lián)合IBI305(一種貝伐珠單抗生物類似物)對比索拉非尼作為不可切除的HBV相關(guān)肝細胞癌的一線治療的療效。

這項隨機、開放、Ⅱ~Ⅲ期研究在中國的50個臨床中心進行。入組患者為：年齡為18歲或以上，組織學(xué)或細胞學(xué)診斷或臨床確診為不可切除的或轉(zhuǎn)移性肝癌，既往無系統(tǒng)性治療，且基線ECOG PS為0或1分的患者。在Ⅱ期研究中，患者接受靜脈給藥Sintilimab(200 mg，每3周)和靜脈給藥IBI305(15 mg/kg，每3周)。

在Ⅲ期階段，患者被按照2︰1的比例隨機分配接受Sintilimab聯(lián)合IBI305(Sintilimmab-貝伐珠單抗生物類似物組)或索拉非尼(400 mg口服，每日2次;索拉非尼組)，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。根據(jù)大血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移、基線甲胎蛋白和ECOG PS狀態(tài)進行分層。

Ⅱ期研究的主要終點是安全性，在所有接受至少一劑研究藥物的患者中進行評估。Ⅲ期研究的共同主要終點是總生存期和獨立影像審查委員會(IRRC)根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版對意向治療人群評估的無進展生存期。該研究已在網(wǎng)站上注冊，編號為NCT03794440。該研究已關(guān)閉入組，長期結(jié)局的隨訪正在進行。

2019年2月11日至2020年1月15日，研究納入了595例患者：24例患者直接進入了Ⅱ期安全性試驗，571例患者隨機分配到Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似藥組(380例)或索拉非尼組(191例)。在Ⅱ期試驗中，24例患者接受了至少一劑研究藥物，客觀緩解率為25.0%(95%CI 9.8%~46.7%)。根據(jù)Ⅱ期研究的初步安全性和活性數(shù)據(jù)，24例患者中有7例(29%)發(fā)生了3級或更嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件，可以開始Ⅲ期隨機研究。

在數(shù)據(jù)截止時(2020年8月15日)，Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似物組的中位隨訪時間為10個月(IQR：8.5~11.7個月)，索拉非尼組為10個月(IQR：8.4~11.7個月)。經(jīng)IRRC評估，Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似物組患者的中位無進展生存期(4.6個月，95%CI 4.1~5.7個月)顯著長于索拉非尼組患者(2.8個月，95%CI 2.7~3.2個月;HR=0.56，95%CI 0.46~0.70，P<0.0001)。

在首次針對總生存期開展的期中分析中，Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似物組的中位總生存期比索拉非尼組更長(未達到 vs. 10.4個月;HR=0.57，95%CI 0.43~0.75，P<0.0001)。最常見的3~4級治療中出現(xiàn)的不良事件為高血壓(Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似物組55例，索拉非尼組11例)和掌跖紅斑感覺障礙綜合征(0 vs. 22例)。

Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似物組有123例(32%)患者，索拉非尼組有36例(19%)患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。Sintilimab-貝伐珠單抗生物類似物組致命性的治療相關(guān)的不良事件為6例(2%;1例肝功能異常，1例肝衰竭和消化道出血，1例間質(zhì)性肺病，1例肝衰竭和高鉀血癥，1例上消化道出血，1例腸扭轉(zhuǎn))，索拉非尼組為2例(1%;1例消化道出血，1例不明原因死亡)。

(編譯 王帥)