北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授和沈琳教授擔(dān)任通信作者的RESOLVE研究在《柳葉刀·腫瘤》雜志發(fā)表，RESOLVE研究作為我國開展的一項(xiàng)局部進(jìn)展期胃癌(LAGC)多中心大型研究，具有中國人群、高危胃癌、大樣本、前瞻性的特點(diǎn)，為優(yōu)化LAGC治療模式提供有力的證據(jù)。(Lancet Oncol. 2021年7月9日在線版)

該開放標(biāo)簽、優(yōu)效性和非劣效性、Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)(RESOLVE)顯示，在D2胃切除術(shù)的局部進(jìn)展的胃癌患者中，圍手術(shù)期-SOX方案與輔助CapOx方案相比帶來有臨床意義的改善;在這些患者中，輔助-SOX并不劣于輔助-CapOx。圍手術(shù)期-SOX可作為局部進(jìn)展胃癌的一種新的治療方案。

D2胃切除術(shù)結(jié)合圍術(shù)期治療是LAGC標(biāo)準(zhǔn)治療方案，全球指南推薦術(shù)后治療采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案(CapOx)。圍手術(shù)期最佳治療方案是手術(shù)后輔助化療，還是新輔助化療后手術(shù)加輔助化療，目前尚存爭議。新輔助化療對于有明顯局部腫瘤浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(即cT4aN+M0或cT4bNanyM0)患者的臨床效益尚不明確。

S-1在亞洲被廣泛用于胃癌，在西方國家也得到越來越多的應(yīng)用，基于S-1的方案在圍術(shù)期和轉(zhuǎn)移性胃癌試驗(yàn)中均表現(xiàn)出良好耐受性和療效。SOX在新輔助或輔助化療中的療效值得在Ⅲ期研究進(jìn)一步探索。目前尚無大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)比較圍手術(shù)期SOX和標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后CapOx方案的優(yōu)劣性，SOX輔助化療的療效和安全性同樣需要前瞻性試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

該研究在局部進(jìn)展且接受D2胃切除術(shù)的胃癌患者中，評估了圍手術(shù)期和術(shù)后的S-1和奧沙利鉑(SOX)與術(shù)后的卡培他濱和奧沙利鉑(CapOx)的療效和安全性。

該研究在中國27家醫(yī)院進(jìn)行，研究入組18歲或以上未接受抗腫瘤治療的患者，組織學(xué)確診為cT4aN+M0或cT4bNanyM0期胃或胃食管交界處腺癌，Karnofsky體能評分為70或70以上。D2胃切除術(shù)患者被按照1︰1︰1的比例隨機(jī)分配，按照參與中心和Lauren分型分層，分別接受D2根治術(shù)后CapOx輔助治療(術(shù)后8個(gè)周期，靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，21天為一個(gè)周期;口服卡培他濱1000 mg/m2，每天2次)，SOX輔助治療(術(shù)后8個(gè)周期，靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，21天為一個(gè)周期;口服S-1 40~60 mg，每天2次)，或圍手術(shù)期SOX治療(靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，21天為一個(gè)周期;口服S-1 40~60 mg，每天2次，術(shù)前3個(gè)周期，術(shù)后5個(gè)周期，隨后3個(gè)周期S-1單藥治療)。

主要終點(diǎn)是在改良的意向治療人群中評估的3年無病生存，以評估圍手術(shù)期SOX與輔助SOX的優(yōu)效性，以及輔助-SOX與輔助-CapOx的非劣效性(非劣效性風(fēng)險(xiǎn)比邊界值為1.33)。對接受至少一次指定治療的患者進(jìn)行安全性分析。該研究在網(wǎng)站上注冊，編號為NCT01534546。

2012年8月15日至2017年2月28日，共篩選1094例患者，最終改良的意向治療人群入組1022例(93%)，其中345例(34%)患者分配接受輔助-CapOx，340例(33%)患者接受輔助-SOX，337例(33%)患者接受圍手術(shù)期-SOX。

結(jié)果顯示，圍手術(shù)期-SOX組3年DFS率顯著高于輔助-CapOx組(59.4% vs.51.1%，HR=0.77, 95%CI 0.61~0.97，P=0.028)，輔助-SOX組(56.5%)與輔助-CapOx組相當(dāng)(HR=0.86，95%CI 0.68~1.07，P=0.170)，滿足非劣效性條件。

排除樣本量極小的亞組(N陰性亞組)后，圍手術(shù)期-SOX組在六個(gè)亞組中的四個(gè)亞組中的DFS明顯優(yōu)于輔助-CapOx組：女性患者(P=0.006)、胃部腫瘤(P=0.047)、非腸型(P=0.016)和N+(P=0.032)。而輔助-CapOx組與輔助-SOX組相比，在六個(gè)亞組分析中均無顯著差異。

最常見的3~4級不良事件是中性粒細(xì)胞減少(輔助-CapOx組32例，輔助-SOX組21例，圍手術(shù)期-SOX組30例)。輔助-CapOx組258例患者中有7例(3%)報(bào)告了嚴(yán)重不良事件，其中2例與治療有關(guān);輔助-SOX組249例患者中有8例(3%)，其中2例與治療有關(guān);圍手術(shù)期-SOX組310例患者中有7例(2%)，其中4例與治療有關(guān)。沒有報(bào)告治療相關(guān)的死亡。

研究解讀

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授指出，近年來我國在胃癌根治性手術(shù)，包括開腹及腹腔鏡手術(shù)都有了較大提升，但LAGC靠單純手術(shù)治療難以達(dá)到徹底根治，追求更完善的綜合治療方案是現(xiàn)階段胃癌治療需突破的瓶頸。RESOLVE研究在2019年ESMO被列為突破性進(jìn)展報(bào)告，該科學(xué)委員會對中國團(tuán)隊(duì)研究給予高度評價(jià)。其結(jié)果證實(shí)LAGC術(shù)前新輔助化療能為外科治療提供根治機(jī)會，將有望改寫LAGC的治療模式，使LAGC患者獲得生存機(jī)會和生活質(zhì)量的提升。我國地域遼闊，各地區(qū)醫(yī)療資源發(fā)展程度不一，患者特征也存在差異。本次RESOLVE研究涉及到多中心參與，研究過程需要加強(qiáng)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)及欠發(fā)達(dá)地區(qū)各中心緊密協(xié)作，完善諸多研究細(xì)節(jié)，以實(shí)現(xiàn)各中心研究開展質(zhì)量的一致性，共同提升診療水平。同時(shí)，臨床研究開展離不開醫(yī)藥企業(yè)等社會力量的支撐，未來合作上應(yīng)該加強(qiáng)研究者與制藥企業(yè)，管理當(dāng)局等的充分溝通，立足于解決患者真正未被滿足的臨床需求，實(shí)現(xiàn)人類健康發(fā)展。

沈琳教授指出，RESOLVE研究從發(fā)起時(shí)就得到了全球的關(guān)注，其陽性結(jié)果不僅改變中國胃癌圍術(shù)期治療臨床實(shí)踐，對亞洲及國際的治療策略也會產(chǎn)生重大影響。該研究意義有三點(diǎn)：(1)既往我們遵循國外標(biāo)準(zhǔn)，并無針對中國患者需求的研究，RESOLVE為以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、遠(yuǎn)端胃癌為特點(diǎn)的中國胃癌患者提供了治療依據(jù);(2)雙終點(diǎn)設(shè)計(jì)，同時(shí)證明SOX圍術(shù)期治療對比XELOX輔助化療的優(yōu)效性及SOX對比XELOX輔助化療的非劣效性，符合臨床實(shí)踐需求，開啟了國內(nèi)圍術(shù)期臨床研究新紀(jì)元;(3)優(yōu)效性設(shè)計(jì)組主要終點(diǎn)3年DFS的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降23%(HR=0.77)，相較于單純輔助化療提高了8個(gè)百分點(diǎn)，不同于晚期胃癌，在進(jìn)展期胃癌中3年DFS率與5年DFS率相當(dāng)，預(yù)示著圍術(shù)期SOX方案提高了絕對治愈率。本次研究涉及多家中心參與，對我國今后跨區(qū)域臨床合作的研究能力、質(zhì)量把控都有極大促進(jìn)作用，也增強(qiáng)了臨床參與者協(xié)作意識與學(xué)術(shù)交流深度。在這種多中心PI合作模式下，除了多學(xué)科密切合作，還需要多個(gè)企業(yè)、社會資源、國家政策支持。RESOLVE研究提供很好的先例模式，提高藥企對患者用藥需求的關(guān)注度，進(jìn)一步提高胃癌綜合治療治愈率和疾病轉(zhuǎn)歸，有利于實(shí)現(xiàn)人類健康發(fā)展的終極目標(biāo)。 (編譯 劉洋)