上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院覃文新教授、腫瘤介入科翟博教授、上海東方肝膽外科醫(yī)院周偉平教授及荷蘭癌癥研究合作研究成果在自然雜志在線發(fā)表并登雜志封面。研究顯示，對常用肝癌藥物侖伐替尼(lenvatinib)無效的中晚期肝癌患者中，將EGFR抑制劑吉非替尼(gefitinib)與侖伐替尼聯(lián)用，能克服腫瘤的耐藥性，有效抑制肝癌進展，為侖伐替尼耐藥的中晚期肝癌患者提供了新的潛在有效治療方案。(Nature. 2021, 595: 730-734. DOI: 10.1038/s41586-021-03741-7)

侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)等多種激酶。在臨床試驗中，侖伐替尼治療肝細胞癌的總緩解率只有24.1%，

研究者使用基于CRISPR-Cas9的高通量篩選技術(shù)來尋找和侖伐替尼產(chǎn)生協(xié)同作用的激酶靶點。基于CRISPR的高通量篩選技術(shù)能在癌細胞系中特異性地敲除單個激酶基因，若敲除這個基因?qū)е录毎麑龇ヌ婺岬拿舾行栽鰪姡瑒t在接受侖伐替尼處理之后，攜帶相關(guān)基因的癌細胞的比例就會下降。研究者實驗發(fā)現(xiàn)，將EGFR從細胞中敲除會顯著增加腫瘤細胞對侖伐替尼的敏感性。

侖伐替尼和EGFR抑制劑(如吉非替尼和厄洛替尼)聯(lián)合應(yīng)用后，同時阻斷了FGFR和EGFR及其介導(dǎo)的下游ERK/MAPK信號通路，肝癌細胞增殖受到顯著抑制、凋亡則明顯增強?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究者在兩種肝癌模型中檢驗了EGFR抑制劑吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用的效果。實驗結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用顯著縮小了高度表達EGFR的腫瘤的體積。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，肝癌細胞在接受侖伐替尼處理后會激活EGFR–PAK2–ERK5信號級聯(lián)通路。PAK2能激活FGFR的下游靶點MEK1/2，讓癌細胞繞過侖伐替尼對FGFR的抑制。而吉非替尼通過抑制EGFR阻斷了這一反饋信號通路的激活，從而提高了癌細胞對侖伐替尼的敏感性。

研究者在12例已經(jīng)接受過侖伐替尼治療并產(chǎn)生耐藥性的晚期肝癌患者中評估了這一組合療法的效果。試驗結(jié)果顯示，在接受4~8周組合療法治療后，12例患者中4例患者獲得確認的部分緩解，4例患者疾病穩(wěn)定。其中一例應(yīng)答出色的患者在接受聯(lián)合治療4周后，腫瘤負擔降低76.5%。研究者正在擴展這一臨床試驗入組的患者人數(shù)，致力于在更多的患者身上驗證這一結(jié)果。

研究者發(fā)現(xiàn)，在具備免疫應(yīng)答的小鼠模型中，吉非替尼和侖伐替尼聯(lián)用，還導(dǎo)致CD8陽性T細胞和自然殺傷細胞對腫瘤的浸潤增加，而且具有免疫抑制能力的腫瘤相關(guān)巨噬細胞的數(shù)目減少。提示這一組合療法有可能重塑腫瘤微環(huán)境，從而改善其他組合療法的治療效果。 (編譯 張娜)