中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授等報(bào)告的前瞻性、大規(guī)模的序列循環(huán)腫瘤DNA分析研究揭示了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌相關(guān)的治療靶點(diǎn)在一線治療中的動(dòng)態(tài)變化，在臨床實(shí)踐中應(yīng)予注意。血漿中RAS/BRAF突變狀態(tài)的轉(zhuǎn)變會(huì)帶來不同的生存結(jié)局，這對(duì)于準(zhǔn)確判斷患者的生存期及進(jìn)行靶向治療有重大意義。實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)循環(huán)腫瘤DNA檢測(cè)指導(dǎo)的精準(zhǔn)治療決策和預(yù)后預(yù)測(cè)將有望改寫現(xiàn)行指南標(biāo)準(zhǔn)。(Gut. 2021年9月6日在線版 DOI: 10.1136/gutjnl-2021-324852)

隨著二代測(cè)序技術(shù)和高靈敏度分子檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，以循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)等為檢測(cè)對(duì)象的無創(chuàng)便捷液體活檢技術(shù)成為腫瘤研究領(lǐng)域熱點(diǎn)。徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)鑒定出了可用于肝癌早期診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)的ctDNA甲基化標(biāo)志物，并在前瞻性隊(duì)列證實(shí)ctDNA甲基化標(biāo)志物用于結(jié)直腸癌早診篩查的可靠性和可行性，證實(shí)了術(shù)后ctDNA可作為Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。

在臨床實(shí)踐中，針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的治療策略隨著分子診斷技術(shù)的不斷發(fā)展而不斷優(yōu)化，但腫瘤內(nèi)演變的分子異質(zhì)性常導(dǎo)致一線和后線治療的失敗。盡管ctDNA測(cè)序越來越多地用于結(jié)直腸癌患者的臨床管理，但關(guān)于其在治療過程中的動(dòng)態(tài)變化及其對(duì)臨床結(jié)果的影響仍然未知。

為了解決這一難題，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究，歷時(shí)3年余，納入了171例不可手術(shù)切除的晚期腸癌患者，并在一線治療前、治療后每6到8周采集患者的血液樣本，直至患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。隨即進(jìn)行動(dòng)態(tài)血液ctDNA檢測(cè)，探索ctDNA基因組在一線治療過程中動(dòng)態(tài)變化以及相關(guān)的臨床指導(dǎo)意義。

研究結(jié)果顯示，經(jīng)過一段時(shí)間的一線治療(中位時(shí)間為4.67個(gè)月)，26例患者的血漿中發(fā)生RAS突變清除，其中5例在RAS突變清除時(shí)仍可檢測(cè)到ctDNA。另有5例發(fā)生BRAF突變清除，1例患者發(fā)生HER2擴(kuò)增清除，而分別僅3例和1例患者在ctDNA中出現(xiàn)新的RAS或BRAF突變。對(duì)于臨床試驗(yàn)中的一些可成藥靶點(diǎn)，例如KRAS G12C、CDK12、CDKN2A、FGFR1/2/3等，則在大部分(87.6%)患者的治療過程中保持穩(wěn)定不變。

在ctDNA中發(fā)生RAS/BRAF突變清除的患者與保持RAS/BRAF野生型的患者顯示出相似的無進(jìn)展生存(PFS)和總生存(OS)，比保持RAS/BRAF突變型患者的生存結(jié)局要好得多。相反，獲得新的RAS/BRAF突變患者的預(yù)后與保持RAS/BRAF突變患者相似，與保持RAS/BRAF野生型的患者相比則更差。

(編譯 韓晶)