美國國家癌癥研究所Giuseppe Giaccone等開展的一項(xiàng)研究表明：“表皮生長(zhǎng)因子Cripto-1過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑產(chǎn)生耐藥，但這種耐藥可以通過靶向SRC加以克服?！? (J Clin Invest. 2014年6月9日在線版)

Giaccone指出，“即使在攜帶EGFR敏感突變的患者中，EGFR抑制劑的療效仍有待提高。EGFR抑制劑與SRC抑制劑聯(lián)用有望進(jìn)一步提高緩解率，而且理論上還可延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間。” EGFR抑制劑耐藥似乎涉及SRC活化和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)。

研究人員研究了Cripto-1(屬于EGF-CFC家族的膜錨定蛋白)在EGFR突變肺癌細(xì)胞株對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥的作用。

他們發(fā)現(xiàn)，Cripto-1在NSCLC腫瘤中表達(dá)而在NSCLC細(xì)胞株中不表達(dá)。EGFR突變的NSCLC細(xì)胞異位表達(dá)Cripto-1時(shí)，可對(duì)EGFR抑制劑如厄洛替尼和dacomitinib產(chǎn)生耐藥，Cripto-1可活化SRC并誘導(dǎo)EMT。EMT和SRC通路的激活與micro-RNA-205表達(dá)下調(diào)有關(guān)。

在攜帶EGFR敏感突變的NSCLC細(xì)胞中，Cripto-1高表達(dá)與EGFR抑制劑耐藥密切相關(guān)，提示Cripto-1過表達(dá)與EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR抑制劑耐藥相關(guān)。

“我們的模型表明，聯(lián)用EGFR和SRC靶向藥物可能是克服Cripto-1陽性EGFR突變NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI耐藥的有效策略。”研究人員總結(jié)說。Giaccone博士透露，“我們正在探討 EGFR 抑制劑和SRC抑制劑的組合方案?！?/p>

意大利那不勒斯INT-帕斯卡爾基金會(huì)的Nicola Normanno 博士也研究了Cripto-1在人黑色素瘤細(xì)胞中的作用。

Normanno發(fā)現(xiàn)，“EGFR突變的腫瘤對(duì)EGFR抑制劑耐藥并不經(jīng)常發(fā)生。盡管如此，Cripto-1高表達(dá)可導(dǎo)致對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥，這一發(fā)現(xiàn)可為特定患者提供新的治療策略?！?/p>

“評(píng)估Cripto-1是否參與EGFR-TKI獲得性耐藥是很有意義的，”Normanno博士說。 “事實(shí)上，這些藥物治療有效的幾乎所有的患者最終都產(chǎn)生耐藥。”

“雖然有幾種獲得性耐藥機(jī)制已經(jīng)明確，但越來越多的證據(jù)表明，EGFR-TKI獲得性耐藥的產(chǎn)生是不同分子機(jī)制聯(lián)合作用所致?！盢ormanno說：“Cripto-1信號(hào)通路可能在耐藥中發(fā)揮重要作用?！?/p>

丹麥奧爾堡大學(xué)的Meg Duroux 博士也研究了Cripto-1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的表達(dá)?！霸诟鼜V泛的臨床背景下，其它類型的癌癥如乳腺癌，結(jié)腸癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，Cripto-1的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展和總生存期相關(guān)，因此針對(duì)Cripto-1的聯(lián)合治療值得研究。作者還強(qiáng)調(diào)提供轉(zhuǎn)錄后調(diào)控miRNA-205和Cripto-1在介導(dǎo)腫瘤耐藥證據(jù)的重要性。”

Duroux提出，“從癌癥治療的角度看，有必要從臨床病理中研究EGFR-TKI耐藥患者的Cripto-1表達(dá)水平?！?

(編譯 尤長(zhǎng)宣)