法國古斯塔夫·魯西癌癥中心Gaspar等報(bào)告，在難治性和復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者中，侖伐替尼聯(lián)合依托泊苷、異環(huán)磷酰胺顯示出有希望的抗腫瘤活性，未見新的安全信號，值得開展Ⅱ期研究。(Lancet Oncol. 2021年8月17日在線版)

酪氨酸激酶抑制劑對骨肉瘤有抗瘤活性，并可能增強(qiáng)化療的療效。為了明確侖伐替尼聯(lián)合依托泊苷、異環(huán)磷酰胺治療難治/復(fù)發(fā)骨肉瘤患者的推薦Ⅱ期劑量和抗腫瘤活性，該項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列、Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)在6個(gè)國家的17家醫(yī)院進(jìn)行，包括Ⅰ期的聯(lián)合劑量-結(jié)果探究階段(隊(duì)列3A)和Ⅱ期聯(lián)合擴(kuò)展階段(隊(duì)列3B)。入組條件：2~25歲;復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤;實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版評估存在可測量病灶或可評估的疾病;Lansky play體能狀態(tài)評分或卡氏評分≥50%;至少接受過一種VEGF或VEGF受體靶向治療;預(yù)期壽命至少為3個(gè)月。

侖伐替尼起始劑量為每天11 mg/m2，上限為每天24 mg;依托泊苷每天100 mg/m2;異環(huán)磷酰胺每天3000 mg/m2;每個(gè)周期為21天，第1~3天給藥，最多5個(gè)周期。5個(gè)周期后繼續(xù)侖伐替尼單藥治療，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性作用或患者選擇停藥。Ⅰ期階段的主要終點(diǎn)為根據(jù)劑量限制性毒性確定的推薦Ⅱ期劑量，Ⅱ期階段的主要終點(diǎn)為4個(gè)月的無進(jìn)展生存率。

結(jié)果顯示，隊(duì)列3A于2016年5月9日至2019年6月3日入組患者30例，隊(duì)列3B于2018年9月13日至2019年7月18日入組患者22例，分別有8例和2例不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ期階段，3例出現(xiàn)劑量限制性毒性(侖伐替尼11 mg/m2 聯(lián)合組1例，14 mg/m2聯(lián)合組2例)，推薦的Ⅱ期劑量為樂伐替尼每天14 mg/m2 (日劑量上限為24 mg)，依托泊苷每天100 mg/m2，異環(huán)磷酰胺每天3000 mg/m2，每個(gè)周期為21天，第1~3天給藥，最多5個(gè)周期。

隊(duì)列3A和隊(duì)列3B分別有15例和20例患者接受了推薦的Ⅱ期劑量治療，4個(gè)月的無進(jìn)展生存率為51%(95%CI 34%~69%，18例)。最常見的3~4級治療中出現(xiàn)的不良事件為中性粒細(xì)胞減少癥(27例，77%)、血小板減少癥(25例，71%)、貧血(19例，54%)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少癥(19例，54%)。26例(74%)出現(xiàn)重度的治療中出現(xiàn)的不良事件，未見治療相關(guān)的死亡。

(編譯 王雨萱)