德國研究者Revia等報(bào)告，KDM6A是胃腸腫瘤中一種重要的腫瘤抑制因子，充當(dāng)了mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)的表觀遺傳開關(guān)。KDM6A缺陷型腫瘤接受mTORC1抑制劑有獲益。(Gut. 2021年9月11日在線版 DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325405)

人類腫瘤的大規(guī)模基因組測(cè)序工作顯示，表觀遺傳修飾是人類癌癥中最常發(fā)生的基因突變類型之一。然而，這些突變?nèi)绾悟?qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展和腫瘤進(jìn)展在很大程度上仍未知。為了明確組蛋白去甲基化酶KDM6A在胃腸道癌癥(如肝癌和胰腺癌)中的功能，該項(xiàng)在肝癌患者中進(jìn)行的遺傳改變和KDM6A表達(dá)分析，使用有KDM6A缺陷的肝癌和胰腺癌的遺傳小鼠模型，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)分析，并分析了體內(nèi)和體外藥物治療的作用。

結(jié)果顯示，在30%的肝癌患者中，KDM6A表達(dá)缺失。KDM6A缺失顯著加速了肝癌和胰腺癌小鼠模型中的腫瘤發(fā)展。KDM6A缺陷型腫瘤的mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)被過度激活，而在已建立的、下調(diào)mTORC1活性以減緩腫瘤進(jìn)展的、KDM6A缺陷型腫瘤中，內(nèi)源性KDM6A經(jīng)RNAi誘導(dǎo)可重新表達(dá)。全基因組轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)分析顯示，KDM6A可直接結(jié)合mTORC1關(guān)鍵的負(fù)調(diào)節(jié)因子(如Deptor)，隨后通過表觀遺傳重構(gòu)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄激活。體外和體內(nèi)遺傳上位性實(shí)驗(yàn)顯示，在KDM6A依賴性腫瘤抑制中Deptor和mTORC1發(fā)揮關(guān)鍵性作用。重要的是，KDM6A在人類腫瘤中的表達(dá)與mTORC1活性相關(guān)，而KDM6A缺陷型腫瘤可增高對(duì)mTORC1抑制的敏感性。

(編譯 何思成)