帕博利珠單抗輔助治療Ⅱ期高危術(shù)后黑色素瘤的KEYNOTE-716研究在會(huì)上公布。該研究顯示，ⅡB期及ⅡC期黑色素瘤完全切除患者，輔助治療采用帕博利珠單抗與安慰劑相比能降低35%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，且無復(fù)發(fā)生存(RFS)顯著延長。帕博利珠單抗輔助治療方案具有可觀的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征。(摘要號(hào) LBA3)

目前高危Ⅱ期黑色素瘤患者手術(shù)切除后的標(biāo)準(zhǔn)處理方式為等待觀察。Ⅲ期雙盲臨床研究KEYNOTE-716試驗(yàn)旨在評(píng)估帕博利珠單抗對(duì)比安慰劑在ⅡB期或ⅡC期(AJCC-8)黑色素瘤已手術(shù)切除患者中的療效和安全性。目前報(bào)告的是該研究中期分析RFS結(jié)果。

研究納入患者為ⅡB期或ⅡC期(前哨淋巴結(jié)陰性)手術(shù)完全切除的皮膚黑色素瘤患者(>12歲)，按照1∶1的比例隨機(jī)接受帕博利珠單抗(200 mg;兒童患者為2 mg/kg)或安慰劑治療(Q3W，共17個(gè)周期)，直至疾病復(fù)發(fā)或毒性不可耐受。主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的RFS，并評(píng)估治療的安全性。中期分析數(shù)據(jù)截止日期為2020年12月4日。共976例患者(64%為ⅡB期;34.8%為ⅡC期)參與隨機(jī)分組(487例接受帕博利珠單抗治療;489例接受安慰劑治療)。

中位隨訪14.4個(gè)月，帕博利珠單抗相較于安慰劑顯著延長患者RFS(HR=0.65，95%CI 0.46~0.92，P=0.00658;中位RFS未達(dá)到)。帕博利珠單抗組和安慰劑組中，分別有54例(11.1%)和82例(16.8%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且其中幾乎有一半為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)事件(分別為23例和38例)。兩組患者12個(gè)月RFS率分別為90.5%和83.1%。

安全性方面，帕博利珠單抗組和安慰劑組分別有125例(25.9%)和83例(17.1%)≥3級(jí)不良事件(AE);分別有78例(16.1%)和21例(4.3%)≥3級(jí)藥物相關(guān)AE;分別有74例(15.3%)和12例(2.5%)因藥物相關(guān)AE停藥。帕博利珠單抗組未發(fā)生因任何原因AE或藥物相關(guān)AE導(dǎo)致的死亡，而安慰劑組有4例因任何原因AE死亡。兩組患者免疫介導(dǎo)的AE發(fā)生率分別為36.2%和8.4%，其中最常見為甲狀腺功能減退(15.7% vs. 3.5%)和甲狀腺功能亢進(jìn)(10.4% vs. 0.6%)，多數(shù)為1~2級(jí)。

(編譯 馮如)

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院斯璐教授點(diǎn)評(píng)

KEYNOTE-716研究是全球首個(gè)評(píng)估ⅡB期和ⅡC期黑色素瘤輔助治療的Ⅲ期研究，中期研究結(jié)果達(dá)到主要研究終點(diǎn)。這是ⅡB~ⅡC期術(shù)后患者在新的免疫治療時(shí)代首次得到PD-1單抗輔助治療的優(yōu)勢(shì)結(jié)果，較安慰劑相比降低35%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但總體隨訪時(shí)間僅14個(gè)月，還需要等待后續(xù)的RFS時(shí)間和OS的數(shù)據(jù)報(bào)道。該研究結(jié)果可能改變ⅡB~ⅡC期患者輔助治療格局。

兩組患者中僅各有1例12~18歲的患者，有一定的代表性，但全面性不夠。研究包括16個(gè)國家159家中心，日本是亞洲唯一的中心，根據(jù)既往KN054和CM238輔助治療研究，肢端和黏膜黑色素瘤入組極少，大概不到4%。因此這項(xiàng)研究中不會(huì)包括太多的肢端和黏膜的患者，本次會(huì)上并未包含這些數(shù)據(jù)。

我國在肢端和黏膜黑色素瘤患者中已開展了相關(guān)輔助治療臨床研究結(jié)果，黏膜黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療為化療，目前正在進(jìn)一步開展“化療聯(lián)合PD-1單抗 vs 化療”比較的臨床研究;在肢端黑色素瘤中開展了“雙免vs.單免vs.高劑量干擾素”的臨床研究。因此，我國的特殊亞型不能完全套用國外數(shù)據(jù)。