以色列Leviev心臟中心Goldman等報(bào)告，在FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)中，CAR-T療法Axicabtagene-ciloleucel和Tisagenlecleucel的2657份患者報(bào)告與顯著高估的快速性心律失常(2.8%)、心肌病(2.6%)、胸膜疾病(1.7%)和心包疾病(0.4%)相關(guān)。[J Am Coll Cardiol. 2021; 78(18): 1800-1813. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.08.044; DOI: 10.1016/j.jacc.2021.09.008]

FDA于2017年批準(zhǔn)Tisagenlecleucel和Axicabtagene分別治療復(fù)發(fā)/難治性B前體細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和某些類型的難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，這成為癌癥治療的一個(gè)里程碑事件。不過，F(xiàn)DA的Tisagenlecleucel說明書中目前沒有警告心血管事件，而Axicabtagene的說明書中建議對(duì)≥2級(jí)CRS的患者進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)，在嚴(yán)重的情況下進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。

該項(xiàng)回顧性研究自FAERS數(shù)據(jù)庫中納入醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者事件自愿報(bào)告以及2014~2020年規(guī)定強(qiáng)制藥品制造商提供的報(bào)告，其中包括2657例≥16歲患者的報(bào)告。1/5的報(bào)告與心臟或肺臟事件有關(guān)。

結(jié)果顯示，患者報(bào)告的顯著被高估的事件包括快速性心律失常(2.8%;aROR=2.78，95%CI 2.21~3.51)、心肌病(2.6%;aROR=3.51，95%CI 2.42~5.09)、胸膜疾病(1.7%;aROR=3.91，95%CI 2.92~5.23)和心包疾病(0.4%;aROR=2.26，95%CI 1.25~4.09)。

與Tisagenlecleucel相比，Axicabtagene與更常見的快速性心律失常(尤其是室性心律失常)和靜脈血栓栓塞相關(guān)。

與既往文獻(xiàn)一致，細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)是FAERS數(shù)據(jù)庫中CAR T受者最常報(bào)告的不良事件，且在Axicabtagene治療者中更常見(59.1% vs. 46.9%;aROR=1.40，95%CI 1.04~1.90)。在68.3%的心血管和肺部不良事件(CPAE)病例中，CRS與心血管事件和肺部事件重疊。這些心肺事件的病死率達(dá)30.9%，而CRS的為17.4%。在另32%的CPAE病例中，未見CRS，因此可能存在一種獨(dú)立的、CAR T相關(guān)CPAE的脫靶機(jī)制。

雖然因?yàn)槲粗佑|藥物患者的總數(shù)量而無法確定CAR T細(xì)胞治療后這些事件的真實(shí)發(fā)生率，但注冊(cè)數(shù)據(jù)表明，2016~2019年美國(guó)有3100例患者接受了Axicabtagene或Tisagenlecleucel，因此CPAE的發(fā)生率可能約為13.7%。

研究者認(rèn)為，心血管毒性和肺毒性可能會(huì)影響很大一部分CAR T治療者，且可能在已發(fā)表的報(bào)告中被低估了。預(yù)防CPAE是改善患者預(yù)后最有效的方法。因?yàn)镃RS和CPAE密切相關(guān)，通過早期施用IL-6抑制劑對(duì)CRS進(jìn)行積極管理可能會(huì)減輕毒性。

(編譯 梁若凡)