HPV感染與宮頸癌密切相關(guān)，但接種HPV疫苗并非女性專利，因?yàn)槟行愿腥綡PV的概率與女性是一樣的，全球每年約有7萬名男性因感染HPV而罹患陰莖癌、肛門癌、口腔癌或其他頭頸部腫瘤。與女性不同的是，男性感染HPV后體內(nèi)產(chǎn)生保護(hù)性抗體的水平較女性低，再次感染風(fēng)險(xiǎn)更高，女性肛門生殖器HPV感染率隨年齡增長(zhǎng)而下降，但男性感染率始終保持不變。[Lancet Infect Dis. 2021; S1473-3099(21)00327-3]

美國(guó)紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Goldstone等報(bào)告，涉及16個(gè)國(guó)家46個(gè)中心10余年的隨訪研究顯示，四價(jià)HPV疫苗對(duì)男性肛門生殖器病變展現(xiàn)出了良好的預(yù)防效果。在16~26歲接種3劑疫苗者，外生殖器疣、外生殖器病變和肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌的發(fā)病率分別較未接種者低90.4%、91.8%和75.0%;至少接種1劑疫苗者的相應(yīng)發(fā)病率分別較未接種者低81.8%、78.9%和78.8%。16~26歲時(shí)未接種疫苗的人在20~30歲補(bǔ)種疫苗后，肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌的累計(jì)發(fā)病率與16~26歲時(shí)接種疫苗的人相當(dāng)。

可見，不論男女都有必要接種HPV疫苗，且鑒于HPV主要通過性生活或密切接觸傳播，接種疫苗不只是在保護(hù)自己，也是在保護(hù)另一半。

該研究隨訪前期：2004年9月3日至2008年8月29日。4065名曾有過1~5名性伴侶且無性傳播疾病病史(HPV感染除外)的男性(16~26歲)，被隨機(jī)分配至早期接種組(2032人)和安慰劑組(2033人)，分別接種3劑四價(jià)HPV疫苗或安慰劑。

自接種完第1針起，平均隨訪2.9年。期間定期(第1天，第7、12、18、24、30、36個(gè)月)檢查受試者的肛門生殖器情況(患處活檢)，檢測(cè)HPV。隨訪結(jié)束時(shí)，分析結(jié)果顯示，HPV疫苗可有效降低男性HPV感染風(fēng)險(xiǎn)。

隨訪后期：2010年8月10日至2017年4月3日。安慰劑組補(bǔ)種HPV疫苗。早期接種組和補(bǔ)種組分別有936人[異性戀者：827人;男男性行為者(MSM)：109人]和867人(異性戀者：739人;MSM：128人)自愿參加后續(xù)隨訪，最終兩組各有709人(75.7%)和664人(76.6%)完成全部隨訪。期間每年進(jìn)行1次肛門生殖器檢查和HPV檢測(cè)。這些受試者來自澳大利亞、巴西、德國(guó)、美國(guó)、中國(guó)等16個(gè)國(guó)家。

自打完第1針起至2017年，早期接種組和補(bǔ)種組的中位隨訪時(shí)長(zhǎng)分別為10年(0.5~12.1年)和5.2年(0.6~7.2年)。

主要研究終點(diǎn)有兩個(gè)。對(duì)于所有受試者而言：與HPV 6或11有關(guān)的外生殖器疣發(fā)病率，與HPV 6、11、16或18有關(guān)的外生殖器病變(外生殖器疣、陰莖/肛周/會(huì)陰上皮內(nèi)瘤變、陰莖/肛周/會(huì)陰癌)發(fā)病率。對(duì)于MSM而言：與上述4種型別有關(guān)的肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌發(fā)病率。

次要研究終點(diǎn)為HPV疫苗的免疫原性(抗體幾何平均滴度和抗體陽性率)，研究者還重點(diǎn)關(guān)注了疫苗的安全性(嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況)。

縱向比較

在早期接種者中，不管是接種3劑疫苗還是至少接種1劑疫苗，隨訪后期3種結(jié)局的發(fā)病率都顯著低于隨訪前期。隨訪前期，接種3劑疫苗者的外生殖器疣、外生殖器病變和肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌(僅MSM)發(fā)病率分別為13.2例、11.6例和226.5例/萬人年，至少接種1劑疫苗者的相應(yīng)發(fā)病率則分別為27.2例、32.7例和188.2例/萬人年。

隨訪后期，未出現(xiàn)外生殖器疣、外生殖器病變或高級(jí)別肛門病變的新發(fā)病例，但有1例低級(jí)別肛門上皮內(nèi)瘤變，此人在隨訪前期感染HPV 51，后期感染HPV 6和58。

隨訪前期，安慰劑組外生殖器疣、外生殖器病變和肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌(僅MSM)發(fā)病率分別為137.3例、140.4例和906.2例/萬人年。補(bǔ)種疫苗后沒再出現(xiàn)過外生殖器疣和外生殖器病變新發(fā)病例，但在96位MSM中出現(xiàn)了5例肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌。

提示未接種過HPV疫苗的男性，即便已感染過HPV，還是可以通過補(bǔ)種疫苗來降低后續(xù)感染風(fēng)險(xiǎn)。

橫向比較

隨訪前期，疫苗接種者的肛門生殖器病變發(fā)病率顯著低于未接種者(安慰劑組)。接種3劑疫苗者外生殖器疣、外生殖器病變、肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌的發(fā)病率分別比未接種者低90.4%、91.8%和75.0%;至少接種1劑疫苗者的相應(yīng)發(fā)病率分別比未接種者低81.8%、78.9%和78.8%。

安慰劑組補(bǔ)種疫苗后，肛門上皮內(nèi)瘤變或肛門癌的累計(jì)發(fā)病率與早期接種者相當(dāng)。這些病例大都是在接種疫苗后的3年內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的。

男性接種HPV疫苗的免疫原性和安全性

從研究結(jié)果來看，早期接種組打完第1針后，體內(nèi)便能檢測(cè)到HPV6、11、16和18的抗體，抗體滴度在第7個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，然后在接下來的17個(gè)月內(nèi)大幅降低，隨后直至隨訪結(jié)束(第120個(gè)月)，始終處于比較平穩(wěn)的狀態(tài)。第120個(gè)月時(shí)，這4種型別的抗體陽性率分別為91.7%、92.0%、99.7%和92.1%。在補(bǔ)種組中，也觀察到了類似的規(guī)律。

提示最好在暴露于HPV前(首次性行為前)完成疫苗接種，如果做不到，還可以通過補(bǔ)種疫苗亡羊補(bǔ)牢。HPV疫苗雖不能治療HPV，但能觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，防止再次感染。

從安全性角度來看，隨訪期間沒有發(fā)生與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

研究解讀

該研究也有一些局限，如失訪率較高(24%)，可能因此引入選擇偏倚(繼續(xù)參加隨訪的人的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能有別于那些退出隨訪的人)。安慰劑組后期也接種了HPV疫苗，不能在長(zhǎng)期隨訪中充當(dāng)對(duì)照，因前期隨訪已證實(shí)疫苗有預(yù)防HPV感染的效果，安慰劑組也該盡早完成補(bǔ)種以符合倫理。

此前一項(xiàng)研究顯示，9~15歲接種四價(jià)HPV疫苗的男性，未來10年內(nèi)罹患生殖器病變的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。研究者指出，結(jié)合兩項(xiàng)研究結(jié)果看，四價(jià)HPV疫苗是安全的，在9~26歲期間接種，可使機(jī)體產(chǎn)生持久抗體，長(zhǎng)期降低男性肛門生殖器病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

雖然國(guó)內(nèi)尚未向男性開放HPV疫苗，但相信用不了太久。在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上可以看到，針對(duì)男性的九價(jià)HPV疫苗Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在招募受試者，Ⅲ期臨床試驗(yàn)也即將啟動(dòng)。

(編譯 馮如)