會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士報(bào)告了組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑Entinostat(恩替諾特)聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽(yáng)性(HR+)、且為內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展晚期乳腺癌患者的臨床Ⅲ期研究結(jié)果。(摘要號(hào) GS1-06)

Entinostat是一種新型、強(qiáng)效、每周一次、口服的Ⅰ類選擇性HDAC抑制劑。在之前的Ⅱ期研究中，Entinostat與依西美坦聯(lián)合治療HR+陽(yáng)性晚期乳腺癌總生存期顯著改善。為了驗(yàn)證和進(jìn)一步證實(shí)此HDAC抑制劑聯(lián)合依西美坦的獲益，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以在更多的中國(guó)HR+晚期乳腺癌患者中評(píng)估該聯(lián)合方案的有效性和安全性。

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期試驗(yàn)，在中國(guó)的35個(gè)中心開(kāi)展。入組患者為HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌女性患者(年齡≥18歲)，至少經(jīng)一種內(nèi)分泌治療(轉(zhuǎn)移性或輔助治療)后復(fù)發(fā)或進(jìn)展，且至少有一個(gè)可測(cè)量病灶，器官功能良好，ECOG體能狀態(tài)為0~1，血液學(xué)和生化參數(shù)良好。

患者以2∶1隨機(jī)分配接受口服5 mg Entinostat或安慰劑，兩組均每日口服依西美坦25 mg。根據(jù)既往是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑、氟維司群、化療以及是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對(duì)隨機(jī)化進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。對(duì)至少接受1次治療的所有患者進(jìn)行療效和安全性分析(NCT03538171)。

結(jié)果顯示，2019年4月16日至2020年5月13日，該研究共入組354例患者，其中Entinostat組235例，安慰劑組119例。與安慰劑+依西美坦比較，Entinostat+依西美坦顯著改善HR+晚期經(jīng)治乳腺癌患者的PFS，Entinostat組IRC評(píng)估的中位PFS為6.32個(gè)月，安慰劑組為3.72個(gè)月(HR=0.74，95%CI 0.57~0.96，P<0.001)。兩組中位總生存期(OS)尚未到達(dá)，但OS曲線也有分開(kāi)的趨勢(shì)。

IRC 評(píng)估的Entinostat組客觀緩解率(ORR) 為 15.7%，而依西美坦組為10.1% (P=0.192);研究人員評(píng)估的Entinostat組ORR為17.4% ，依西美坦組為10.9%(P=0.119)。

IRC 評(píng)估的Entinostat組臨床獲益率(CBR)為37.4%，而依西美坦組為32.8%(P=0.413);研究人員評(píng)估的Entinostat組CBR為45.1%，依西美坦組為31.9%(P=0.022)。

此外，PFS 亞組分析顯示，在所有預(yù)先指定的亞組中，除先前接受過(guò)氟維司群治療的患者外，Entinostat+依西美坦相比單獨(dú)使用依西美坦改善了 PFS(HR=1.06，95%CI 0.66~1.72，P=0.101)。

安全性方面，Entinostat組與安慰劑組相比，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件為血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少(43.8% vs. 0.8%)、血小板減少(8.5% vs. 0.8%)和白細(xì)胞減少(6.4% vs. 0)。Entinostat組中的28例(11.9%)和安慰劑組中的11例(9.2%)發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

該研究結(jié)果表明，在既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，與依西美坦單藥治療相比，Entinostat聯(lián)合依西美坦顯著改善了患者的PFS且安全可耐受。

徐兵河院士指出，Entinostat是一種HDAC抑制劑，屬于近年來(lái)乳腺癌治療領(lǐng)域關(guān)注度較高的表觀遺傳學(xué)藥物，此前也有一些同類藥物的臨床研究顯示，HDAC抑制劑對(duì)內(nèi)分泌治療后，病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的HR+患者有臨床獲益。本次在我國(guó)開(kāi)展的臨床Ⅲ期研究，進(jìn)一步確認(rèn)了HDAC類藥物的有效性和安全性，希望未來(lái)OS隨訪數(shù)據(jù)能繼續(xù)補(bǔ)充獲益證據(jù)，推動(dòng)HDAC藥物在乳腺癌后線治療，乃至更早期治療中的應(yīng)用。

(編譯 王鈺)