關(guān)注胃癌腹膜種植轉(zhuǎn)移

中國(guó)人民解放軍307醫(yī)院 徐建明

胃癌是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，全球每年新發(fā)病例數(shù)達(dá)100多萬(wàn)。盡管近年來(lái)胃癌治療的進(jìn)展較為迅速，在一定程度上改善了臨床治療療效，延長(zhǎng)了患者的生存期，但初診或在擬行根治性手術(shù)時(shí)即發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者的預(yù)后仍然很差。近期在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療方面有許多新的嘗試，如全身化療的基礎(chǔ)上結(jié)合積極的手術(shù)治療(腹膜切除術(shù)，減瘤術(shù))，腹腔內(nèi)化療及腹腔熱灌注等。但是都沒(méi)有顯示出令人非常滿意的臨床療效，故目前針對(duì)胃癌同時(shí)合并腹膜轉(zhuǎn)移的病例仍然沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移主要分為腹腔游離癌細(xì)胞檢查陽(yáng)性(CY1)和腹膜種植轉(zhuǎn)移(P1)兩大類。發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的原因和途徑是多方面的，未經(jīng)治療的初診患者多數(shù)是因?yàn)槟[瘤侵透漿膜，癌細(xì)胞脫落進(jìn)入腹腔，在腹腔內(nèi)形成癌細(xì)胞團(tuán)—種植結(jié)節(jié)，從而發(fā)生腹腔種植轉(zhuǎn)移;亦可因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移導(dǎo)致。對(duì)于術(shù)中腹腔游離癌細(xì)胞檢查陰性，行胃癌根治術(shù)后出現(xiàn)腹膜復(fù)發(fā)的患者，主要是由于手術(shù)過(guò)程中離斷淋巴管及血管(尤其術(shù)后病理提示存在脈管癌栓的病例)，從而導(dǎo)致脈管中的癌細(xì)胞進(jìn)入腹腔，亦有術(shù)中腫瘤部位漿膜面破損導(dǎo)致的癌細(xì)胞脫落進(jìn)入腹腔所致。故既往有研究認(rèn)為手術(shù)會(huì)也有可能增加腹膜播散的風(fēng)險(xiǎn)。

胃癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的診斷

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 武愛(ài)文

目前認(rèn)為腹膜轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌患者死亡的主要原因之一。有大宗數(shù)據(jù)顯示20-40%的晚期胃癌患者在確診時(shí)已合并有腹膜轉(zhuǎn)移。腹膜轉(zhuǎn)移最終可導(dǎo)致胃癌患者發(fā)生頑固性腹水、腸道梗阻、惡液質(zhì)，最終導(dǎo)致患者死亡，預(yù)后極差。有研究表明腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性的患者5年生存率僅為2%。對(duì)于這類患者，早期發(fā)現(xiàn)和治療是獲得較好治療效果的關(guān)鍵。但是不能否認(rèn)的一點(diǎn)是，盡管目前多種影像學(xué)的檢查技術(shù)已經(jīng)非常先進(jìn)，大部分的腹膜轉(zhuǎn)移仍然只能在術(shù)中探查時(shí)發(fā)現(xiàn)。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生率隨著疾病進(jìn)展而逐漸升高，術(shù)前經(jīng)臨床判斷為可切除的胃癌患者仍有20%以上在術(shù)中探查確診為腹膜種植轉(zhuǎn)移或游離細(xì)胞學(xué)檢查為陽(yáng)性。日本學(xué)者Nashimoto等報(bào)道，隨著胃癌疾病進(jìn)展，腹膜轉(zhuǎn)移的比例逐漸升高，I期為2%，IV 期則為36%，T3、4期腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率均超過(guò)30%。同樣，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率也逐漸升高。診斷性腹腔鏡探查是進(jìn)行胃癌術(shù)前分期的一種值得推薦的手段，美國(guó)Memorial Sloan-Kettering癌癥中心自1933年至2009收集1241例胃癌患者，出診斷時(shí)即進(jìn)行腹腔鏡探查腹腔細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)術(shù)前陽(yáng)性率為23%。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院積極開(kāi)展早期診斷性腹腔鏡探查，以明確患者分期選擇有效的治療模式，形成了一套規(guī)范化的綜合治療流程。第九屆全國(guó)胃癌學(xué)術(shù)會(huì)議中，李子禹教授將做專題演講“胃癌腹膜播種的早期診斷與綜合治療”，與大家分享研究成果和臨床治療成績(jī)。

胃癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的綜合治療

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 依荷芭麗·遲

在臨床工作中，對(duì)于胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者單純進(jìn)行常規(guī)化療藥物的全身治療其療效并不令人滿意。主要原因是腹膜腔容積較大并且存在腹膜-血液屏障，大分子的化療藥物無(wú)法進(jìn)入腹膜腔，化療藥物經(jīng)血管到達(dá)腹腔的濃度極低，從而導(dǎo)致單純的靜脈全身化療效果不佳。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，要獲得對(duì)于胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移患者良好的治療療效，治療策略需要滿足以下三個(gè)方面：1、腹膜腔內(nèi)藥物高濃度，2、原發(fā)腫瘤病灶內(nèi)藥物高濃度，3、藥物安全性好，耐受性好，使用方便。傳統(tǒng)氟尿嘧啶類藥物的分子量較小，能夠穿透腹膜-血液屏障，但其迅速被二氫嘧啶脫氫酶(DPD)所分解代謝而無(wú)法維持有效藥物濃度，從而失去抗腫瘤活性。新型口服氟尿嘧啶類藥物S-1中的CDHP(吉美嘧啶)在腫瘤內(nèi)和腹膜腔中均具有良好的移行性，從而保證了S-1所釋放的5-FU能夠在腫瘤內(nèi)和腹膜腔中長(zhǎng)時(shí)間維持有效的濃度。目前已有研究表明胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移接受S-1為基礎(chǔ)的治療方案可顯著改善預(yù)后。日本K.Yoshida教授等開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照III 期臨床研究(START)的最新數(shù)據(jù)分析表明，轉(zhuǎn)移性胃癌患者可以從S-1聯(lián)合多西他賽(DS)治療中獲益。納入研究的635例患者中，DS組的中位生存時(shí)間(OS)為12.48個(gè)月，S-1單藥治療組為10.78個(gè)月。亞組分析顯示，DS組可顯著改善無(wú)可測(cè)量病灶患者的OS(17.9個(gè)月 vs. 12.0個(gè)月, p=0.0127)，而其中有76%的患者為腹膜轉(zhuǎn)移患者。提示DS方案可改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。

腹腔灌注治療是另一種臨床常用的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療方法，由于腹膜血漿屏障，紫杉醇等大分子藥物腹腔灌注能維持腹腔內(nèi)高濃度，可以更有針對(duì)性的治療腹膜轉(zhuǎn)移病灶。然而藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腹腔化療中腹腔液中藥物的組織穿透力有限，即使在熱灌注化療情況下藥物的有效作用深度不過(guò)2~3mm。因此配合全身系統(tǒng)化療可有效針對(duì)腹腔灌注化療無(wú)法觸及的微轉(zhuǎn)移灶，并有效控制腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞。日本學(xué)者J. Kitayama等的研究納入了40例晚期腹膜轉(zhuǎn)移胃癌患者(21例原發(fā)腹膜轉(zhuǎn)移、13例腹膜復(fù)發(fā)及6例腹腔癌細(xì)胞檢測(cè)陽(yáng)性)，給予紫杉醇聯(lián)合S-1治療。紫杉醇靜脈注射50mg/㎡和腹腔灌注20mg/㎡(第1天和第8天)，S-1口服80-120mg/day(連續(xù)14天后間隔7天為一周期)。結(jié)果顯示：S-1+紫杉醇經(jīng)靜脈、腹腔內(nèi)聯(lián)合治療是安全有效的，總反應(yīng)率達(dá)56%，惡性腹水消失/減少率達(dá)到63%，治療后行腹水細(xì)胞學(xué)檢查其陰性率高達(dá)86%，中位生存期為580天，一年生存率達(dá)78%?；谠撗芯拷Y(jié)果，目前已開(kāi)展了該方案對(duì)比晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)化S-1聯(lián)合順鉑(SP)治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的III期研究(PHOENIX-GC研究)，計(jì)劃入組180例患者，已完成入組，期待該研究結(jié)果能進(jìn)一步證實(shí)S-1聯(lián)合紫杉醇經(jīng)靜脈、腹腔內(nèi)聯(lián)合治療對(duì)于腹膜種植轉(zhuǎn)移患者的療效，為改善其預(yù)后帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。J. Kitayama教授也將參與第九屆全國(guó)胃癌學(xué)術(shù)會(huì)議做專題發(fā)言，介紹日本對(duì)于腹膜播種胃癌的治療策略。

胃癌合并腹膜轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后往往較差，對(duì)于這類患者的及時(shí)正確診斷及有效治療是診療此類患者的關(guān)鍵，積極的開(kāi)展早期診斷性腹腔鏡探察，應(yīng)用S-1聯(lián)合紫杉類藥物的系統(tǒng)化療和腹腔灌注化療，已體現(xiàn)出了積極的效果。第九屆全國(guó)胃癌學(xué)術(shù)會(huì)議“SM5 腹膜播種胃癌的綜合治療”分會(huì)場(chǎng)(6月28日 14:00-16:30，第二會(huì)議室C廳)，將具體報(bào)告真對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移患者的現(xiàn)有診療成績(jī)，并進(jìn)一步探討規(guī)范化的綜合治療流程。