2014 ASCO結(jié)直腸癌進展解讀
一、可切除結(jié)直腸癌的圍手術(shù)期治療
1、結(jié)直腸癌新輔助治療
對于局部進展期直腸癌(cT3,N0或cTany, N1-2)，德國的Rektum III及美國NSABP R-04的結(jié)果證實，卡培他濱具有與5-Fu類似的療效與安全性，故NCCN指南已將術(shù)前放療聯(lián)合卡培他濱作為2A類的推薦，作為放療聯(lián)合5-Fu方案的另一種選擇。
那么增加奧沙利鉑能否增強療效?目前已經(jīng)有一些III期RCT探討了奧沙利鉑在直腸癌新輔助放化療中的應用。其中，STAR-01的中期結(jié)果顯示，奧沙利鉑+5-Fu/放療組具有與5-Fu/放療組相同的pCR率，均為16%。ACCORD 12研究也得到了類似的結(jié)果：在卡培他濱聯(lián)合放療的基礎上增加奧沙利鉑不改善作為首要終點的ypCR近似以及3年局部控制(Local Control, LC)率、DFS和OS。NASBP R-04的結(jié)果已在2014 ASCO GI上進行了口頭匯報并已被納入指南，本次年會上公布了最終結(jié)果(3603)：卡培他濱與持續(xù)靜注5-Fu在安全性和療效方面均類似，但奧沙利鉑并沒有改善患者的局部控制率、DFS或OS。此外，與STAR-01結(jié)果類似，奧沙利鉑均顯著增加了毒性。
本次ASCO年會上關(guān)于額外增加奧沙利鉑是否改善直腸癌新輔助放療還有兩篇口頭匯報，分別是CAO/ARO/AIO-04的主要終點分析(摘要號3500)以及PETACC-6研究的中期分析(摘要號 3501)。來自德國的CAO/ARO/AIO-04研究納入1265例cT3以上或N+的局部進展期直腸腺癌患者，對照組的同步放化療及輔助化療均采用單純5-Fu方案，而試驗組均為奧沙利鉑+5-Fu方案。主要終點為3年DFS。試驗組和對照組的3年DFS率分別為75.9%和71.2%(HR=0.79, 95%CI 0.64-0.98, P=0.030)，3-4級不良反應發(fā)生率分別為23%和26%(P=0.14)。這些結(jié)果提示，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的新輔助放化療+輔助化療方案安全可行，并顯著提高了DFS。同樣來自德國的PETACC-6研究方案將5-Fu替換為卡培他濱，共納入1094例患者，中位隨訪31個月以后，3年DFS率分別為74.5%和73.9%(HR=1.036, 95%CI 0.806-1.331, P=0.781)。中期結(jié)果顯示，在卡培他濱方案基礎上，額外增加奧沙利鉑并不能帶來DFS的獲益。
在探討奧沙利鉑在局部直腸癌圍手術(shù)期應用的III期研究里，ACCORD-12、STAR-01、PETACC-6、NSABP R-04均為陰性結(jié)果，而CAO/ARO/AIO-04是唯一陽性的試驗，奧沙利鉑組能夠獲得顯著的DFS獲益。有研究者認為，CAO/ARO/AIO-04研究的生存獲益是因為其在術(shù)后輔助化療中也添加了奧沙利鉑，但同樣在輔助化療中添加了奧沙利鉑的PETACC-6研究中期結(jié)果中并沒有得到相同結(jié)論，還需要等待最終結(jié)果給出進一步答案。根據(jù)目前研究結(jié)果，在直腸癌術(shù)前新輔助放化療中，仍然不推薦在5-Fu/卡培他濱基礎上常規(guī)使用奧沙利鉑。
既往新輔助放療聯(lián)合靶向治療的研究多集中在KRAS野生型直腸癌中：II期EXPERT-C研究提示，在卡培他濱的基礎上增加西妥昔單抗可以提高OS;而另一項II期研究SAKK 41/07提示，帕尼單抗可以提高病理緩解率;針對KRAS突變型的直腸癌研究則較少。本次年會上來自瑞士的SAKK41/08研究匯報了小分子TKI索拉非尼的單臂I/II期研究結(jié)果(3531)。研究納入54例受試者，其中40例入組II期研究。對于KRAS突變型的局部進展期直腸癌(T3/4和/或N+)，卡培他濱/放療聯(lián)合索拉非尼400 mg/d可以實現(xiàn)60%的pCR率(95%CI 43.3%-75.1%)，94.7%的患者實現(xiàn)R0切除。最常見的3級不良反應為腹瀉(15%)，放射野外皮膚毒性(12.5%)和疼痛(7.5%)。研究提示，對于KRAS突變型進展期直腸癌，卡培他濱基礎上聯(lián)合索拉非尼可以達到良好的病理緩解，并且毒副反應可接受，需要大樣本研究進一步證實索拉非尼在新輔助放療中的作用。另外一項I期研究(3636)也證實了索拉非尼良好的耐受性。其余被報道的聯(lián)合放療的新藥有Veliparib(3634)，一個PARP(poly ADP-ribose polymerase)抑制劑，主要作用為抑制DNA修復。研究納入18例受試者，顯示Veliparib(400 mg Bid)聯(lián)合卡培他濱/放療新輔助治療的耐受性良好。
來自北京腫瘤醫(yī)院的李永恒匯報了卡培他濱聯(lián)合調(diào)強放療治療局部進展期直腸癌在中國的應用(3598)。研究納入260例患者，具體方案為GTV 50.6Gy/CTV 41.8Gy/ 22f，聯(lián)合卡培他濱(825 mg/m2，bid)，新輔助治療后6-12周行根治性手術(shù)。整體完成率達99.6%，1例患者因腹瀉中止治療。3級毒副反應發(fā)生率為5.8%。18.5%的患者達到病理完全緩解。在圍術(shù)期并發(fā)癥方面，在保留括約肌的152例患者中，4例患者出現(xiàn)吻合口瘺;在行腹會陰聯(lián)合切除的96例患者中，會陰感染及傷口裂開的發(fā)生率分別為20.8%及8.3%。有3例患者行2次手術(shù)，無圍術(shù)期死亡。研究提示，新輔助調(diào)強放療聯(lián)合卡培他濱可達到較高的pCR率，且毒副反應較輕微。
來自日本的II期研究探討了新輔助化療在II/III期直腸癌中的應用(3554)。研究納入53例受試者，化療方案為mFOLFOX6。結(jié)果顯示，最常見的3級以上不良反應為中性粒細胞減少，共5例。R0切除率、pCR率和保肛率分別為91.0%、10.3%和82.9%。結(jié)果提示，mFOLFOX6方案新輔助治療可能是局部直腸癌患者的新選擇，但結(jié)論尚待美國的新輔助化療與放療的頭對頭研究NCT01515787結(jié)果證實。
結(jié)腸癌缺乏新輔助化療的相關(guān)研究，其中一個原因可能是難以在術(shù)前對患者的復發(fā)風險進行判斷，而近來CT的進步使得術(shù)前精確分期成為可能。來自丹麥的II期研究探討了新輔助化療在局部進展期結(jié)腸癌中的應用(3621)。研究入組cT3且漿膜外侵犯>5 mm或cT4的患者，對于伴隨KRAS、BRAF、PIK3CA突變或突變狀態(tài)未知的患者，接受3周期XELOX方案化療，野生型患者加上帕尼單抗靶向治療。主要終點為轉(zhuǎn)化率，即術(shù)后降期為不需要輔助化療的比例。未達到轉(zhuǎn)化標準的繼續(xù)XELOX方案治療5周期。最終研究入組77例患者，突變組和野生組的轉(zhuǎn)化率分別為51%和42%。達到轉(zhuǎn)化標準的患者2年DFS率為96%，而未達到轉(zhuǎn)化標準的患者2年DFS率為54%(P=0.004)。整體治療毒副反應可耐受。研究提示，新輔助化療在結(jié)腸癌中安全有效，并可能可以通過新輔助化療使大部分患者避免術(shù)后輔助化療。
2、直腸癌新輔助放療后的術(shù)后治療
對于新輔助治療后的直腸癌，目前NCCN指南推薦的輔助化療方式為5-Fu±LV、FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑，但后兩者主要是參考結(jié)腸癌的研究結(jié)果作出的推薦。過去ECOG E3201研究探討了對于II/III期直腸癌，5-Fu/LV基礎上聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的效果。研究因為另一項含貝伐單抗的方案提前終止，但最初165例患者的結(jié)果提示，放療后應用FOLFOX可耐受。本次年會上韓國學者匯報了他們的II期ADORE試驗結(jié)果(3502)。研究納入5-Fu聯(lián)合放療新輔助治療后II/III期的直腸癌患者，按1:1比例分為試驗組和對照組，試驗組的輔助化療方案為FOLFOX，對照組為5-Fu/LV。主要終點為3年DFS。研究共納入321例患者，中位隨訪38.2個月后，3年DFS率分別為71.6%和62.9%(HR=0.657, 95%CI 0.434 – 0.994,P=0.047)，亞組分析里ypIII期、ypN1b、ypN2以及腫瘤退縮差的患者獲益較大。兩組的3-4級不良反應發(fā)生率相近。研究提示，F(xiàn)OLFOX方案輔助化療可能會提高新輔助放化療后分期較晚患者的預后。
因?qū)?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41107.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">直腸癌放化療后患者能否耐受FOLFOX方案存在顧慮，另一項II期研究CONTRE試驗將8周期FOLFOX全部移到放療之前，結(jié)果也在本次年會上公布(摘要號3530)。具體研究方案為：基線分期為T3-4和/或N1-2的直腸癌患者，接受mFOLFOX6方案化療8周期后再行50.4Gy調(diào)強放療，同步服用卡培他濱(825 mg/m2，d1-5，qw)，放療后4-8周行手術(shù)治療。研究共納入39例患者，92%的患者可完成mFOLFOX6方案化療;按病理分期，33%的患者達到pCR，26%的患者降期為I期。研究得到了比一般放化療方案更高的pCR率，但需等待進一步的DFS和OS結(jié)果。
對于新輔助放療后直腸癌術(shù)后治療的爭議，部分焦點在于達到pCR的患者是否還需要后續(xù)治療。來自澳大利亞的一項研究對53例放療后pCR患者的預后進行了分析(3577)，其中63%的患者進行了術(shù)后5-Fu方案的輔助化療。所有達到pCR的患者5年DFS及OS均超過90%，術(shù)后5-Fu方案輔助化療并不能帶來額外的生存獲益。研究提示，對于達到pCR的患者可能可以免于術(shù)后輔助化療帶來的額外風險。另外有2項研究對新輔助放療后患者進行危險分析，其中一篇關(guān)于EXPERT和EXPERT-C的分析提示，年齡、T4和血管侵犯(EMVI)提示預后不好(3575);另一項加拿大的研究提示，病理0-II期患者可能不能從基于奧沙利鉑的輔助化療中獲益(3628)。這些結(jié)果說明，我們需要對直腸癌患者進行進一步的危險度分層，從而強化個體化治療。
3、結(jié)腸癌的輔助治療
可切除結(jié)腸癌的術(shù)后輔助治療也一直是研究的熱點問題，對于II/III期的結(jié)腸癌，微衛(wèi)星不穩(wěn)定(Microsatellite Instability, MSI)是重要的影響因素。微衛(wèi)星灶為常見于DNA非編碼區(qū)的簡單重復序列，微衛(wèi)星不穩(wěn)定多因為錯配修復(mismatch repair, MMR)蛋白缺乏導致，故MSI及MMR蛋白缺乏均可提示MMR基因突變或甲基化。
一些研究顯示，MMR蛋白表達不足或MSI-H的腫瘤可能預示著II期結(jié)腸癌患者對氟尿嘧啶單藥化療不敏感，而MSI-L或微衛(wèi)星穩(wěn)定(Microsatellite Stable)狀態(tài)的患者，單藥5-Fu化療可改善預后。然而既往結(jié)果并不完全一致：QUASAR研究納入1913例II期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，盡管錯配修復缺陷(defective MMR, dMMR)狀態(tài)是預后因素，但并不能預測5-Fu化療療效;本次大會上，來自梅奧診所的Danial J. Sargent基于ACCENT數(shù)據(jù)庫，探討了與dMMR相關(guān)臨床病理因素，并進一步證實了dMMR與預后和療效的關(guān)系(3507)。17項研究共納入7803例患者，MSI-H或MMR蛋白缺失被定義為dMMR。MMR狀態(tài)與性別、T分期以及腫瘤位置有關(guān)，dMMR與II期結(jié)腸癌的OS及TTR改善相關(guān)。此外，亞組分析提示，對于III期5-Fu單藥化療的患者，MMR仍與OS和TTR相關(guān)(P=0.02)。
對于單藥5-Fu的患者，MMR/MSI可以預測療效，那么對于非單純5-Fu方案的患者呢?近來公布的CALGB 89803研究提示，MMR狀態(tài)是預后因素，但并不能預測III期結(jié)腸癌IFL方案化療的療效;而另一項小型研究也證實,即使對于MSI的患者，F(xiàn)OLFOX方案化療仍然有效(Zaanan et al.)。本次年會上AEGO多中心研究匯報了對于MSI的II/III期結(jié)腸癌患者，5-Fu和FOLFOX方案化療的影響(3508)。研究共分析了433例患者，其中接受單純手術(shù)治療、5-Fu化療和FOLFOX方案化療的比例分別為61%、27%和12%。在單因素分析里，F(xiàn)OLFOX方案化療有更好的RFS(HR=0.46, 95%CI 0.23-0.79)，而5-Fu未體現(xiàn)出相同趨勢(HR=1.02, 95%CI 0.60-1.73)，F(xiàn)OLFOX方案在多因素分析中仍有生存獲益。FOLFOX相對5-Fu的優(yōu)勢在III期結(jié)腸癌最明顯(HR=0.38, 95%CI 0.21-0.69 ; p= 0.0014)，同樣的趨勢在高危的II期患者中也仍然存在(HR=0.141 95%CI 0.02-1.04，P=0.0549)。最終研究證實，對于MSI的結(jié)腸癌，F(xiàn)OLFOX方案仍然有效。
另一項來自希臘的III期RCT比較了FOLFOX和XELOX作為結(jié)直腸癌患者的輔助治療方案的療效(3617)。研究納入414例患者，主要終點為DFS。最常見的3-4級毒副作用為中性粒細胞減少(FOLFOX組 13.8% vs. XELOX組 4.4%, P<0.0001)和感覺異常(FOLFOX組 3.2% vs. XELOX組 2.1%, P=0.25)。XELOX組嘔吐發(fā)生率更多(1.6% vs. 0%,P=0.017)。FOLFOX組和XELOX組的3年DFS和OS均無明顯差異(DFS 79.8% vs. 79.5%, P= 0.78;OS: 87.2% vs. 86.9%, P=0.84)。研究證實，在高危結(jié)直腸癌患者中，F(xiàn)OLFOX方案和XELOX方案無明顯差異。
4、結(jié)直腸癌輔助化療時間
關(guān)于術(shù)后輔助化療開始的時間，一項納入15000例患者的大型薈萃分析提示，術(shù)后化療每推遲4周，OS下降14%，提示術(shù)后應盡快開始化療。那么提早讓化療介入，如術(shù)中即開始化療，能否進一步提高療效?來自上海復旦大學的常文舉等匯報了術(shù)中門靜脈化療(intraportal chemotherapy, IPC)聯(lián)合輔助化療對于II/III期結(jié)腸癌的治療效果(3616)。研究將入組患者隨機分配到IPC聯(lián)合mFOLFOX6治療組(OCTREE組)或僅接受mFOLFOX6治療組(mFOLFOX6組)。研究主要終點為DFS。最終納入237例患者，在44個月的中位隨訪期后，OCTREE組和mFOLFOX6組3年DFS率分別為85.2%和75.6%(HR=0.66, 95%CI 0.38-0.92, P=0.016)。OCTREE組的遠處轉(zhuǎn)移更少(12.7% vs. 22.7%; P=0.044)。毒性反應方面，OCTREE組患者術(shù)后2周內(nèi)3級肝臟毒性發(fā)生率為1.7%，均經(jīng)藥物治療痊愈。研究提示，術(shù)中門靜脈化療聯(lián)合術(shù)后的mFOLFOX6方案較原輔助治療方案可能可以進一步降低II/III期結(jié)腸癌患者遠端轉(zhuǎn)移發(fā)生率，并延長患者無病生存期。
已發(fā)表的薈萃分析并未納入基于奧沙利鉑的研究。本次年會上，來自加拿大的研究者探討了化療延遲對于基于奧沙利鉑方案輔助化療的III期結(jié)腸癌患者預后的影響(摘要號 3561)。研究納入635例患者，術(shù)后輔助化療開始時間平均為8.3周。將化療開始時間在8周內(nèi)的作為G1組，余作為G2組。5年RFS率分別為70.9%和72.1%。在多因素分析中，輔助化療開始的時間對預后無明顯影響(HR=1.03, P=0.83)。
來自巴西的回顧性研究也探討了化療開始時間對于預后的影響(3614)。研究納入1318名行輔助化療的II/III期結(jié)直腸癌患者，單因素分析中6周內(nèi)開始化療的患者有OS獲益(HR=0.742, 95%CI 0.59-0.93, P=0.011)。但在多因素分析中，輔助化療開始的時間并非預后的獨立相關(guān)因素。
5、手術(shù)在結(jié)直腸癌中的相關(guān)研究
本次ASCO關(guān)于結(jié)直腸癌手術(shù)方面的研究分為局部進展期結(jié)直腸癌和復發(fā)/轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌的治療。
對于局部進展期的結(jié)直腸癌，來自美國的回顧性研究對比了前哨淋巴結(jié)示蹤(Sentinel Lymph Node Mapping, SLNM)與傳統(tǒng)手術(shù)對于直腸癌患者生存和N分期的影響(3641)。研究分為SLNM組和傳統(tǒng)手術(shù)組，SLNM組共99例患者，傳統(tǒng)手術(shù)組183例患者。兩組平均獲取淋巴結(jié)數(shù)目為12個和12.5個。SLNM組87%的患者成功實施了SLNM，平均獲得前哨淋巴結(jié)數(shù)目為2.1個。在SLNM組中，33%的患者前哨淋巴結(jié)為唯一陽性的淋巴結(jié)。2組的5年OS率分別為57%和40%，并且在行/未行新輔助治療的患者中，SLNM組均保持生存優(yōu)勢。研究提示，SLNM可能改善直腸癌的分期，并改善預后。
對于局部進展期的結(jié)腸癌，腔鏡手術(shù)的治療效果已被研究證實，但常規(guī)臨床診療中腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)的相關(guān)報道較少。美國癌癥協(xié)會的Zhiyuan Zheng報告了基于美國癌癥數(shù)據(jù)中心的結(jié)腸癌腔鏡和開腹手術(shù)的對比研究(3627)。研究納入45 876例I-III期的結(jié)腸癌患者，其中41%行腹腔鏡手術(shù)，59%行開腹手術(shù)。對數(shù)據(jù)進行匹配后，研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)臨床診療中，腹腔鏡手術(shù)的30天死亡率較低(OR=0.51, 95%CI 0.43-0.60, P<0.001)，平均住院時間縮短(IRR=0.82, 95%CI 0.80-0.83, P<0.001)，30天再入院率沒有差別(OR=0.93, 95%CI 0.84-1.03, P=0.136)。
本次年會另一個研究熱點是手術(shù)在IV期結(jié)直腸癌中的應用。來自加拿大的研究探討了原發(fā)病灶切除對于無癥狀I(lǐng)V期患者的意義(3527)。研究納入1992-2005年間就診于加拿大Saskatchewan省的834例無癥狀I(lǐng)V期結(jié)直腸癌患者，其中63%行原發(fā)灶切除，43.3%接受了化療。行原發(fā)灶切除的患者OS較未行手術(shù)者顯著延長(19.7 m vs. 8.4 m, P<0.0001);多因素分析顯示，基于5-Fu的化療、手術(shù)及二線化療有生存獲益。研究提示，對于無癥狀的IV期結(jié)直腸癌患者，手術(shù)切除原發(fā)病灶可能獲益，且該獲益獨立于化療、年齡、并發(fā)癥等因素。來自日本的研究探討了對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移灶切除的意義(3528)。研究納入2004-2008年間進行手術(shù)切除的1237例患者，所有入組患者均有肺轉(zhuǎn)移。將非R0手術(shù)排除后，研究者將898例患者數(shù)據(jù)納入分析。18%的患者伴隨同時性肺轉(zhuǎn)移，平均肺轉(zhuǎn)移數(shù)目為1枚，14%的患者有雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移。5年OS率和DFS率分別為65.7%和35.3%。OS和DFS的獨立預后因素為肺切除術(shù)時CEA是否升高以及切除肺轉(zhuǎn)移數(shù)目。對預后因素進行匹配后，圍術(shù)期化療并沒有帶來OS和DFS獲益(OS: HR=0.95, 95%CI 0.66–1.35; DFS: HR=0.93, 95%CI 0.71–1.20)，但術(shù)后行輔助化療組相較單純手術(shù)組有生存獲益(OS: HR=0.81，95%CI 0.55–1.19;DFS: HR=0.87, 95%CI 0.66–1.14)。研究提示，手術(shù)對于結(jié)直腸伴肺轉(zhuǎn)移患者可以取得較好療效，但未發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期化療可改善生存。另外一項來自約旦的研究對肝轉(zhuǎn)移灶切除后行肺轉(zhuǎn)移灶切除的患者進行了文獻回顧(3553)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的5年OS和RFS分別為54%和29%。多因素分析顯示，胸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預后的不良因素，提示對此類患者肺轉(zhuǎn)移灶切除仍可能使患者獲得長期生存，術(shù)前精確分期很重要。
來自加拿大的研究進一步對結(jié)直腸癌不同部位的轉(zhuǎn)移灶切除進行比較(3529)。研究回顧性分析了1995-2010年間IV期結(jié)直腸癌患者共2082例，其中轉(zhuǎn)移灶切除544例。切除部位分別為：38.1%行肝轉(zhuǎn)移灶切除，10.5%行肺轉(zhuǎn)移灶切除，2%行肝、肺轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合切除，另分別有18.0%、9.2%、6.3%和16.0%的患者行腹膜、卵巢、頭顱和其他部位轉(zhuǎn)移灶的切除。對于行肝、肺或卵巢轉(zhuǎn)移灶切除的患者，OS較未行手術(shù)患者明顯延長(41.8 m vs. 13.4 m, HR=0.31, 95%CI 0.27-0.36; P <0.0001)。亞組分析顯示，肺轉(zhuǎn)移灶切除、肝肺轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合切除的生存獲益與肝轉(zhuǎn)移灶切除患者類似，提示對于肺轉(zhuǎn)移灶患者，積極的手術(shù)治療可能帶來生存獲益。該研究提示，肝轉(zhuǎn)移灶以外的手術(shù)仍可能使IV期結(jié)直腸癌患者獲益，對于從轉(zhuǎn)移灶手術(shù)獲益的患者人群需要進一步研究。
另一個關(guān)注的焦點在于復發(fā)直腸癌的手術(shù)治療。來自加拿大的研究納入前瞻性數(shù)據(jù)庫中1997.06-2005.05間52例行局部復發(fā)病灶根治性切除的直腸癌患者，其中6例伴隨同時性轉(zhuǎn)移。手術(shù)方式主要為盆腔臟器切除聯(lián)合骶骨切除術(shù)(n=22)，50例患者行放化療(24例術(shù)后，26例術(shù)前)。整體的5年和8年OS為49%和46%，中位生存時間60個月。同時性遠處轉(zhuǎn)移病灶的患者預后較差(P=0.04)。生存分析顯示，復發(fā)病灶R0切除、復發(fā)病灶術(shù)前化療與預后改善相關(guān)。對于不伴隨遠處轉(zhuǎn)移且取得復發(fā)病灶R0切除的患者，5年和8年的無再復發(fā)生存率分別為45%和39%。研究提示，對于局部復發(fā)直腸癌，局部R0切除可能使患者獲得長期生存，術(shù)前的化療可能改善臨床結(jié)局。另一項來自麻省總院的研究探討了手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療對于局部復發(fā)直腸癌的治療效果(3643)。研究回顧性分析了1995-2010年間共51例患者，其中88.2%行術(shù)前放療，27.5%行術(shù)后放療，42例患者行術(shù)中放療。術(shù)前和術(shù)后化療率分別為96.1%和76.5%。R0(研究定義R0為腫瘤距離切緣>1 mm)切除率為49.0%，另有7.8%的患者腫瘤距切緣<1 mm。5年LC、OS和DFS分別為52.3%、60.9%和36.4%。聯(lián)合了術(shù)中放療的患者并不都有DFS、LC和OS獲益(DFS: HR=1.07, P=0.896; LC: HR=1.40, P=0.590; OS: HR=0.52, P=0.247)。在多因素分析中，R0切除或者腫瘤距切緣<1 mm相較R1/R2顯著改善OS(HR=0.31, P=0.028)，R0與腫瘤距切緣<1 mm的患者的OS無明顯差異，但有DFS和LC獲益。該研究提示，切緣是復發(fā)直腸癌治療的重要因素，術(shù)中聯(lián)合放療并不能改善生存。
二、不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療
本屆ASCO年會中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究熱點集中于各類靶向藥物的研究，其中以貝伐珠單抗及西妥昔單抗的研究最為突出。另外，還有各類新藥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中的應用探索。
1、貝伐珠單抗的相關(guān)研究
關(guān)于化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療后患者的最佳維持治療方案的選擇，目前仍有爭議。來自德國的Dirk Arnold匯報的Ⅲ期非劣性研究共入組840例患者，所有患者均接受標準的24周誘導治療(氟嘧啶+奧沙利鉑+貝伐珠單抗)，誘導治療結(jié)束后評效腫瘤無進展的473例患者被隨機分為3組，分別接受氟嘧啶+貝伐珠單抗維持治療(A組)、貝伐珠單抗單藥維持治療(B組)及無維持治療(C組)。主要研究終點為治療策略失敗時間(TFS)。該研究中位隨訪時間27月，三組患者的無進展生存期(PFS)分別為6.2月、4.6月及3.6月;TFS對比提示，A組(HR=1.31，95% CI 1.01-1.69，P=0.038)患者的TFS均優(yōu)于C組，但A組、B組之間無統(tǒng)計學差異(HR=1.04， 95% CI 0.81-1.36，P=0.74)?？偵娣矫妫撗芯咳虢M人群的中位總生存期為23.4月，各組之間無統(tǒng)計學差異。該研究提示，在接受含貝伐珠單抗的方案誘導治療后，與不接受維持治療相比，化療聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療或貝伐珠單抗單藥維持治療都可以延長患者的TFS，但是由于隨訪時間的限制，該研究尚未證實維持治療方案的選擇對患者總生存的影響，相關(guān)結(jié)果有待該研究繼續(xù)隨訪證實。
來自荷蘭的Miriam Koopman匯報的Ⅲ期臨床試驗CAIRO3研究同樣對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療后患者的維持治療方案的選擇進行了探究。該研究共入組558例未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，均接受6周期卡培他濱+奧沙利鉑+貝伐珠單抗誘導化療且誘導化療期間無疾病進展，之后患者隨機接受觀察治療(A組)或卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療(B組)，維持治療期間若患者出現(xiàn)疾病進展，按照原誘導治療方案繼續(xù)治療，直至疾病出現(xiàn)二次進展。該研究主要終點為疾病二次進展前的PFS，次要研究終點為患者OS及二次進展前的疾病進展時間(TTP)。研究結(jié)果提示，維持治療組患者PFS及TTP均優(yōu)于觀察治療組(8.5 m vs. 11.7 m， HR=0.67，P<0.0001)。多因素分析結(jié)果提示，維持治療方式的選擇和患者OS間存在顯著相關(guān)性。亞組分析提示，其他OS相關(guān)因素還包括原發(fā)灶切除時是否存在同時性轉(zhuǎn)移灶、誘導治療時腫瘤緩解情況。該研究證實了卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療方案在一線誘導治療后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的價值。
Ⅲ期臨床試驗TRIBE研究證實，和FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案相比，一線FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案可改善患者PFS、OS及腫瘤臨床緩解情況?；诖搜芯?，來自意大利的Fotios Loupakis分析了患者的RAS突變情況及BRAF突變情況與患者預后的關(guān)系。該研究共分析了375例患者的分子情況，KRAS、NRAS及BRAF突變率分別為52.8%、5.3%及7.5%，其中，RAS及BRAF均為野生型的患者比例為34.4%。統(tǒng)計分析提示，患者的RAS或BRAF基因情況在不同治療組間和患者的PFS及OS無統(tǒng)計學相關(guān)性。而在預后分析方面，BRAF突變患者PFS(HR=2.29， 95% CI 1.49-3.52，P=0.0002)及OS(HR=3.31， 95% CI 2.03-5.39，P<0.0001)更短，而RAS突變患者PFS無統(tǒng)計學差異(HR=1.15， 95% CI 0.91-1.45，P=0.256)，但是OS更短(HR=1.48， 95% CI 1.09-2.00，P=0.012)。該研究提示，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者的生存獲益情況獨立于患者的RAS及BRAF基因突變情況，另外，RAS或BRAF基因突變患者的長期生存情況更差。與該研究類似，來自澳大利亞的Timothy Jay Price研究提示，RAS基因及PI3KCA基因突變情況并不是接受卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者的PFS及OS預后因素，且同樣不能預測患者貝伐珠單抗的治療效果。
相關(guān)研究已經(jīng)證實，F(xiàn)OLFIRI方案化療和FOLFOX方案化療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中療效類似，但是聯(lián)合貝伐珠單抗后療效并未經(jīng)過證實。來自日本的Kentaro Yamazaki等人通過Ⅲ期臨床試驗WJOG4407G研究對比了mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗方案和FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療方案的優(yōu)劣。該研究共入組395例患者，隨機給予mFOLFOX6+貝伐珠單抗方案(A組)或FOLFIRI+貝伐珠單抗方案治療(B組)。兩組患者的中位PFS分別為10.7月及12.0月(HR=0.905， 95% CI 0.723-1.133，非劣性分析P=0.003，優(yōu)效性分析P=0.427)，兩組患者的中位OS分別為28.9月及31.8月，緩解率分別為62.2%及63.8%;不良反應方面，A組患者3-4級的淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、腹瀉、發(fā)熱性中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)病及靜脈血栓發(fā)生率均低于B組。該研究證實，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案在PFS方面非劣于mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗方案，且有改善生活質(zhì)量的趨勢。
2、西妥昔單抗的相關(guān)研究
西妥昔單抗相關(guān)研究目前主要集中RAS基因突變狀態(tài)和西妥昔單抗療效的預測上。
基于隨機Ⅱ期臨床試驗OPUS研究，來自德國的Carsten Bokemeyer分析了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者RAS基因突變狀態(tài)和患者治療結(jié)局的關(guān)系。該研究對OPUS試驗中KRAS基因2號外顯子野生型的118例患者進行另外26個RAS基因突變的篩查。結(jié)果提示，26%的患者存在新的RAS基因突變。在RAS基因野生型的患者中，F(xiàn)OLFOX4方案化療聯(lián)合西妥昔單抗治療可顯著提高腫瘤的治療反應，但是在RAS基因突變的患者(包括2號外顯子及新的RAS基因突變)中，西妥昔單抗的應用并沒有帶來更多治療獲益。
來自意大利的Fortunato Ciardiello基于Ⅱ期臨床試驗CRYSTAL試驗進行了同樣的研究。該研究共分析了430例KRAS基因2號外顯子野生型的患者另外26個RAS基因突變的情況，同樣證實：在RAS基因突變的患者中，西妥昔單抗的聯(lián)合應用并沒有增強療效。這兩項研究結(jié)果提示，在進展期結(jié)直腸癌患者中，任何具有活性的RAS基因突變都可能導致西妥昔單抗的聯(lián)合應用不能帶來獲益。因此，在今后的治療中，將西妥昔單抗的應用嚴格局限于RAS基因位點均為野生型的患者中，促使適用患者的獲益達到最大化，避免部分患者的無效治療。
除這兩項研究外，來自意大利的Marta Schirripa匯報的Ⅱ期臨床試驗證實，對于KRAS基因G13D突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，西妥昔單抗單藥治療并不能帶來臨床獲益。
3、其他靶向藥物
本次會議中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中其他探索的藥物還包括帕尼單抗、Derafenib、Trametinib、Encorafenib、BYL719、Vemurafenib、MLN0264、Fruquintinib、Sym004、Axitinib等藥物。但除帕尼單抗外，其他藥物多仍處于Ⅰ期臨床試驗或體外試驗階段，距離臨床應用仍有一段距離。
4、不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化學治療
除靶向治療外，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療也在本次會議中占據(jù)了一定地位。Allan Andresson等報告的薈萃分析提示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療持續(xù)應用至疾病進展為止的患者，OS優(yōu)于一線化療結(jié)束后徹底停止治療的患者。Gaetan Des Guetz等人的薈萃分析提示，在70歲以上患者中，化療5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康可顯著改善PFS，但會增加伊立替康的毒性。Young Suk Park等人更新了Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果：在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，S-1聯(lián)合奧沙利鉑方案與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案對于改善患者的PFS效果類似。
整體而言，本次ASCO會議中，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療熱點集中于靶向藥物的療效預測及適應人群的選擇，且有大量新藥出現(xiàn)，但這些藥物的臨床應用仍需要大量循證醫(yī)學證據(jù)的支持。
三、療效預測與轉(zhuǎn)化醫(yī)學
長期以來，療效預測是腫瘤治療領(lǐng)域的難點與熱點，而對不同個體在某種治療下的預后判斷也成為進行個體化治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在本部分，我們將對從臨床基本特征到基礎及轉(zhuǎn)化層面各方面的變化與療效的關(guān)系進行解讀。
1、年齡、性別、腫瘤位置與預后
曾經(jīng)有研究證明，年輕的結(jié)腸癌Ⅱ期與Ⅳ期患者預后較好。來自美國的研究團隊對SEER數(shù)據(jù)庫中375 433例患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，小于50歲的年輕患者初診時分期更晚，但各期患者預后均較好;FIRE3研究團隊對該研究數(shù)據(jù)中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐單抗治療的數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，女性患者緩解率較低，生存較差，而左側(cè)腫瘤的預后要優(yōu)于右側(cè)腫瘤;另在一項來自澳大利亞、針對3121例患者的分析顯示，與直腸癌以及左側(cè)結(jié)腸癌相比，右側(cè)結(jié)腸癌患者年齡較大、分化較差、KRAS突變率較高，這些都是預后不良的預測因素。
2、體重指數(shù)、糖尿病與預后
曾有研究報道，患有糖尿病的結(jié)直腸癌患者預后較差。來自波士頓的研究對21 352名合并糖尿病的結(jié)直腸癌患者進行分析，其中2038例患者服用二甲雙胍，2136例患者只用其他降糖藥物，823例患者并不使用降糖藥物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，非糖尿病患者、二甲雙胍服用患者、非二甲雙胍藥物降糖患者、不用藥的糖尿病患者的中位OS分別為61個月、67個月、45個月及51個月;服用二甲雙胍的糖尿病患者的死亡率較服用其他藥物的糖尿病患者降低了21%(HR=0.79; 95% CI 0.73-0.86, P≤0.001);在血糖控制方面，一個韓國的研究團隊在前瞻性研究中證實，每周18-27 代謝當量、持續(xù)12周的家中鍛煉可以降低Ⅱ-Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的空腹血糖;加拿大的研究團隊對39 707名結(jié)直腸癌患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者在確診5年內(nèi)患糖尿病的風險顯著升高，沒有轉(zhuǎn)移的患者罹患糖尿病的風險也顯著升高，接受化療的患者中糖尿病發(fā)生率則顯著降低。
一些回顧性研究曾發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)(BMI)較低或較高的早期結(jié)直腸癌患者預后較差。來自梅奧診所的團隊對ARCAD數(shù)據(jù)庫中21項轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的研究分析發(fā)現(xiàn)，18 564患者中， BMI較低的患者往往預后較差，而BMI較高者的死亡風險反而降低，與一些研究結(jié)果不符，可能是因為晚期患者的惡病質(zhì)較多，以及BMI較高患者在入組上存在偏倚造成。另有針對52 278名結(jié)直腸癌患者的一項韓國分析提示，確診前即為肥胖的患者腫瘤特異性死亡率以及總死亡率均較高，而診斷后BMI較低與較高均與總死亡率存在相關(guān)性。該研究強調(diào)保持正常BMI范圍的重要性。
3、臨床評價方法
針對療效的臨床判斷對后續(xù)治療的方案至關(guān)重要，然而至今仍沒有能夠準確評價臨床緩解的好方法。直腸癌新輔助化療評分(NAR評分)是基于術(shù)前治療降期的評分標準。來自波士頓的團隊對NSABP R04研究中1479例患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，NAR評分對預后的預測價值較好;另有團隊利用ARCAD數(shù)據(jù)庫，對其中16個Ⅲ期研究的10 962名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的分析發(fā)現(xiàn)，無論是早期腫瘤退縮(ETS;與基線相比下降20%)還是腫瘤客觀緩解(EOTR;RECIST標準CR/PR)，都與預后顯著相關(guān);此外，在治療中出現(xiàn)PD的患者預后較差。來自香港的團隊在對70名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者行PET-CT以及循環(huán)腫瘤細胞檢測后發(fā)現(xiàn)，4周時的循環(huán)腫瘤細胞水平以及10周時的RECIST評價與預后相關(guān)，我們期待該研究的遠期結(jié)果。一項來自波士頓的研究對結(jié)直腸癌大于1cm的肝轉(zhuǎn)移灶進行計數(shù)，發(fā)現(xiàn)該方法對預后的預測價值優(yōu)于RECIST標準。
4、分子分型
近年來對直腸癌分子分型的研究熱度有增無減，科學家們希望以此來指導治療并判斷預后。來自西雅圖的團隊對近年來多家中心報道的結(jié)直腸癌基因表達數(shù)據(jù)及分子分型進行總結(jié)，第一次在大樣本分析后得出結(jié)直腸癌分子分型(CRCSC)。在超過4000個樣本中，分別按照微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)以及染色體不穩(wěn)定(CIN)的高低進行區(qū)分，共分為4個亞型，各亞型中的TP53、KRAS、PIK3CA突變情況存在差別，發(fā)病年齡與預后也不同。
梅奧診所研究人員對NCCTG N0147 (Alliance)研究中3000多例Ⅲ期結(jié)腸癌患者樣本進行分析，內(nèi)容包括BRAF、KRAS(密碼子12、13)的突變情況、DNA錯配修復狀況與蛋白(MLH1, MSH2, MSH6)、MLH1甲基化，各項目與總生存以及無病生存進行Cox分析，最終被分為5型，分別為傳統(tǒng)型(pMMR;野生型BRAF及KRAS)、交替型(pMMR;野生型BRAF，突變型KRAS)、齒狀pMMR型(突變型BRAFV600E, 野生型KRAS)、齒狀dMMR型(突變型BRAFV600E, 野生型KRAS，甲基化MLH1)以及家族型(野生型BRAF，任意 KRAS、非甲基化MLH1)，各型的臨床特點以及預后不盡相同，體現(xiàn)了該分型較好的區(qū)分度。
5、基因分析
來自法國的團隊對PETACC8研究患者中KRAS外顯子2密碼子12、13進行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，外顯子2突變是接受輔助治療的Ⅲ期遠端結(jié)腸癌患者的獨立預后因素，建議以后進行的臨床研究應將腫瘤位置與KRAS突變情況作為分層依據(jù)。日本研究者在對1001名結(jié)腸癌患者分析后發(fā)現(xiàn)，根據(jù)結(jié)直腸癌位置的不同，KRAS密碼子12及13、BRAF突變發(fā)現(xiàn)率有所不同，且BRAF突變在直腸癌中升高，是抗EGFR治療預后較差的預測因素;來自多倫多的團隊對190名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進行基因分析后發(fā)現(xiàn)，相較于SNP基因分型，靶向DNA測序可找到更多的基因改變，而正是由于RAS/BRAF中其他突變的存在，對KRAS G12/13野生型患者的抗EGFR靶向治療僅能使不超過15%的患者獲益。另外，右半結(jié)腸較容易檢測出基因改變。
除了RAS突變情況外，EGFR配體(雙調(diào)蛋白AREG以及上皮雙調(diào)蛋白EREG)在一些研究中顯示出預測價值。鑒于rs1615111在胃癌中與預后相關(guān)，來自洛杉磯的團隊利用FIRE3研究的數(shù)據(jù)進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AREG 單核苷酸多態(tài)性 rs1615111對西妥昔單抗有預測價值，但是與AREG mRNA的表達并不存在相關(guān)性，結(jié)果還需要進一步驗證。另有來自德國的團隊對FIRE1研究中的數(shù)據(jù)進行分析，探尋EREG/AREG表達以及RAS(KRAS/NRAS)在未經(jīng)過單克隆抗體治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的突變情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EREG表達與預后相關(guān)，而RAS突變或AREG表達與預后并不存在顯著相關(guān)性。
對藥物敏感預測方面，F(xiàn)CγRIIa 與 FCγRIIIa 多態(tài)性 (SNP)曾被報道可提高西妥昔單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的治療效果，但是其與偏早期腫瘤的關(guān)系尚未被確認。來自英國的研究者利用EXPERT-C研究中進行新輔助治療的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在131R與158F等位基因存在情況下，患者從西妥昔單抗中獲益較多，將該結(jié)論推廣到了對病期偏早的結(jié)直腸癌當中。在對OPTILIVE研究的樣本進行基因測序后發(fā)現(xiàn)，6個基因與藥物的代謝與運輸相關(guān)，可以此來預測伊立替康、奧沙利鉑、5-FU化療聯(lián)合西妥昔單抗在經(jīng)過一線治療的或無法切除的直腸癌肝轉(zhuǎn)移KRAS野生型患者中的安全性與療效。另有一項對559名Ⅱ期與Ⅲ期結(jié)腸癌患者的分析發(fā)現(xiàn)，LGR5 rs17109924與以5-FU為基礎的輔助治療的預后存在相關(guān)性，可作為敏感性預測的分子標志物。
腫瘤免疫方面，來自洛杉磯的團隊對149名接受過貝伐單抗治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后患者的標本進行基因檢測發(fā)現(xiàn)，與免疫檢測相關(guān)的rs3739319與預后相關(guān)。該研究提示，可以針對腫瘤的免疫應答制定治療策略。在對這些患者血管生成素及血管旁細胞的基因進行檢測分析時發(fā)現(xiàn)，上述變異與預后相關(guān)，又增添了數(shù)項潛在的標志物，為進一步的研究提供了方向。
此外，MAX研究團隊對其數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，VEGF的單核苷酸多態(tài)性rs25648是預后較差的獨立危險因素;另有研究在對由17項輔助化療研究所組成的ACCENT數(shù)據(jù)庫進行分析后發(fā)現(xiàn)，Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌錯配修復缺陷會導致預后較差。
6、其他生物標志物
FIRE3研究中發(fā)現(xiàn)，CEA降幅較大的患者生存期較長，化療聯(lián)合西妥昔單抗組的CEA下降幅度較聯(lián)合貝伐單抗組更明顯。來自英國的一項研究在對509例患者進行分析后證明，EpHA2表達是預后不良的預測因素，可作為早期結(jié)直腸癌潛在的靶點。法國團隊對new EPOC研究的數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，miR31-3p對西妥昔單抗的療效有較強的預測價值，而在對照組中亦未呈現(xiàn)相關(guān)性，提示西妥昔單抗對miR31-3p的表達有影響，而后者可能是EGFR通路中的一個環(huán)節(jié)。來自丹麥的團隊在對100名以伊立替康作為二線治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，游離細胞DNA(cfDNA)在腫瘤患者中顯著高于對照組。在研究組中，cfDNA水平較高的患者預后明顯較差，可以作為預測預后的重要信息。
