近日，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)基于最新發(fā)表的研究數(shù)據(jù)對(duì)《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》進(jìn)行了更新。(J Clin Oncol. 2021, 39: 4073-4126. DOI: 10.1200/JCO.21.01440)

免疫療法為不同類型的癌癥帶來了革命性突破。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPi)在臨床中的應(yīng)用不斷深入，適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，作為臨床醫(yī)生，在關(guān)注如何精準(zhǔn)實(shí)施更為有效的免疫治療策略的同時(shí)，也更需注意ICPi安全性的管理。

與其他全身療法如細(xì)胞毒性化療(CTX)截然不同，ICPi引起的免疫相關(guān)不良事件(irAE)可能涉及身體的任何器官或系統(tǒng)，胃腸道、皮膚、肝、內(nèi)分泌和肺毒性較為常見，并且對(duì)于發(fā)生的任何變化都應(yīng)該高度懷疑與治療有關(guān)。irAE的發(fā)生率因ICPi的類別和劑量、癌癥類型以及與患者相關(guān)的因素而異。一般來說，接受抗PD-1或PD-L1抗體的患者任何級(jí)別irAE的發(fā)生率低于接受抗CTLA-4抗體治療的患者，聯(lián)合用藥會(huì)增加irAE的發(fā)生率。

出現(xiàn)輕度irAE的情況下繼續(xù)進(jìn)行ICPi治療，并進(jìn)行密切監(jiān)測。然而，中度至重度irAE可能損傷器官功能，導(dǎo)致生活質(zhì)量(QoL)下降，甚至危及生命;因此，了解不同類型生物免疫制劑的irAE，及早發(fā)現(xiàn)并妥善管理，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量，避免嚴(yán)重irAE的不良結(jié)局具有重要意義。

建議臨床醫(yī)生遵循以下建議進(jìn)行毒性管理：患者和家屬護(hù)理人員應(yīng)該在開始治療前以及整個(gè)治療和生存期內(nèi)及時(shí)接受有關(guān)免疫療法、其作用機(jī)制和臨床可能發(fā)生的irAE等信息的最新教育。對(duì)于新出現(xiàn)的癥狀，應(yīng)高度懷疑與治療有關(guān)。

一般來說，對(duì)于1級(jí)毒性(除一些神經(jīng)、血液學(xué)和心臟毒性以外)，應(yīng)在密切監(jiān)視下繼續(xù)接受ICPi治療。

對(duì)于大多數(shù)2級(jí)毒性，可能需要暫停ICPi治療，并在癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室檢查的數(shù)值恢復(fù)至1級(jí)或1級(jí)以下時(shí)考慮恢復(fù)治療，可能施用皮質(zhì)類固醇(初始劑量為0.5~1 mg/kg/d )。

對(duì)于3級(jí)毒性，停止ICPi治療，并開始使用大劑量的皮質(zhì)類固醇(強(qiáng)的松1~2 mg/kg/d或甲潑尼龍1~2 mg/kg/d)。皮質(zhì)類固醇的劑量應(yīng)在至少4~6周的時(shí)間內(nèi)遞減。如果在接受大劑量的皮質(zhì)類固醇治療48~72小時(shí)后癥狀沒有改善，那么對(duì)于其中的一些毒性可能需要使用英夫利昔單抗治療。

當(dāng)癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室檢查的數(shù)值恢復(fù)至1級(jí)或1級(jí)以下時(shí)，可以重新挑戰(zhàn)使用ICPi;然而，建議慎重使用，特別是那些早發(fā)型irAE的患者。不建議調(diào)整治療劑量。一旦恢復(fù)至≤1級(jí)，與CTLA-4單抗聯(lián)合治療出現(xiàn)毒性的患者可再次使用 PD-1/PD-L1 單藥治療。

對(duì)于4級(jí)毒性，一般需要永久中止使用ICPi治療，除了一些已經(jīng)通過激素替代得到控制的內(nèi)分泌毒性以外。

免疫相關(guān)皮膚毒性

免疫相關(guān)皮膚毒性是ICPi治療過程最常見的不良事件。根據(jù)第4版不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)，免疫相關(guān)皮膚AEs包括炎癥性皮膚病、大皰性皮膚病和嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng) (SCAR)。

出現(xiàn)皮膚毒性的中位時(shí)間為 4 周，但范圍從 2 到 150 周不等。皮疹或炎性皮炎包括多形性紅斑、苔蘚樣、濕疹、銀屑病、麻疹樣和掌跖紅斑感覺障礙或手足綜合征。免疫治療引起的皮疹或炎癥性皮炎癥狀可能不同，但通常包括有或沒有皮疹的瘙癢、新的或惡化的皮膚損傷，包括斑點(diǎn)、丘疹或斑塊，以及皮膚色素的喪失。對(duì)于大皰性皮膚病，出現(xiàn)的癥狀還可能包括新的或惡化的皮膚病變，包括大皰、持續(xù)性蕁麻疹或皮膚及黏膜表面的糜爛。

與免疫治療相關(guān)的SCAR包括 Stevens-Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、急性全身性發(fā)疹性膿皰病(盡管急性全身性發(fā)疹性膿皰病并不總是很嚴(yán)重)、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀或藥物過敏綜合征的藥物反應(yīng)。免疫治療引起的SCAR 相關(guān)的癥狀可能還包括發(fā)燒、廣泛的皮疹、皮膚疼痛、皮膚脫落、面部或上肢水腫、膿皰、水皰或糜爛。

單獨(dú)使用 CTLA-4 抑制劑或與抗 PD-1單抗聯(lián)合使用時(shí)，皮膚irAE更常發(fā)生。雖然皮膚 irAE 可能發(fā)生于不同類型的腫瘤患者中，但最常報(bào)告于黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 。皮膚毒性通常是最早觀察到的irAE，在NSCLC與黑色素瘤患者中，注射伊匹單抗后，通常在3周內(nèi)發(fā)生皮膚相關(guān)irAE，而在PD-1注射后通常在6周內(nèi)觀察到皮膚相關(guān)irAE。即使在治療完成后，皮膚相關(guān)irAE也可能會(huì)延遲發(fā)生。根據(jù) CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)，在 ≤3% 的接受單藥治療的患者中觀察到 3 級(jí)或更高級(jí)別的嚴(yán)重皮膚毒性。盡管皮膚毒性多數(shù)較輕，但可能會(huì)導(dǎo)致癥狀負(fù)擔(dān)增加，并影響接受患者的生活質(zhì)量。

皮膚相關(guān)irAE一旦確定，應(yīng)根據(jù)指南邀請(qǐng)皮膚科醫(yī)生及早參與，給予患者更專業(yè)的指導(dǎo)建議，這一點(diǎn)尤為重要。來自大型臨床研究的結(jié)果表明，皮膚 irAE 可能與臨床獲益之間存在潛在的相關(guān)性，正確識(shí)別這些皮膚變化非常重要，以便這些具有良好預(yù)后的病例不會(huì)停止 ICPi 治療。

但是，某些表現(xiàn)，包括大皰性皮膚病、和 SCAR如 Stevens-Johnson 綜合征以及嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)，雖然較為少見，但需要暫時(shí)或永久性停止治療。4級(jí)毒性可能需要住院治療以控制感染風(fēng)險(xiǎn)、緩解癥狀、傷口處理和補(bǔ)充營養(yǎng)。

雖然許多皮膚 irAE 可以在不永久停止治療的情況下進(jìn)行治療，但irAE 會(huì)導(dǎo)致治療依從性降低、治療中斷或劑量調(diào)整。因此，早期識(shí)別和對(duì)癥或系統(tǒng)處理irAE對(duì)于提高患者依從性、治療持續(xù)性和最終治療效果至關(guān)重要。

免疫相關(guān)胃腸道毒性

免疫相關(guān)胃腸道毒性包括結(jié)腸炎、肝炎、胃炎和小腸結(jié)腸炎。胃腸道毒性發(fā)作的中位時(shí)間為6 周，范圍很廣，可以從第1周到107.5 周。ICPi誘發(fā)的結(jié)腸炎相關(guān)癥狀可能包括腹痛、惡心、腹瀉、便血、黏液以及發(fā)燒。ICPi 誘發(fā)的肝炎相關(guān)癥狀可能包括黃疸、惡心或嘔吐、厭食、腹部右側(cè)疼痛、尿色深(茶色)、出血或比正常情況更容易出現(xiàn)瘀傷。

文獻(xiàn)中報(bào)道的免疫相關(guān)結(jié)腸炎發(fā)生率為8%~27%，在接受抗CTLA-4抗體治療的患者中腹瀉的發(fā)生率高達(dá)54%，特別是在接受抗CTLA-4 和抗 PD-1 聯(lián)合治療時(shí)發(fā)生率更高。胃腸道毒性在抗 PD-1 單藥治療中較少見，據(jù)報(bào)道腹瀉發(fā)生率≤ 19%。大約 1% 的結(jié)腸炎患者發(fā)生腸穿孔。

盡管與 ICPi 誘發(fā)的結(jié)腸炎相關(guān)的臨床因素尚未確定，但據(jù)報(bào)道，非甾體抗炎藥 (NSAID) 的使用與 ICPi 誘發(fā)的小腸結(jié)腸炎的增加有關(guān)，并且在這種情況下使用 NSAID 時(shí)應(yīng)小心。ICPi 誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和炎癥性腸病之間有很多相似之處(例如，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn))，應(yīng)注意鑒別。

一旦腹瀉達(dá)到≥ 2 級(jí)，或伴有明顯的結(jié)腸炎癥狀，皮質(zhì)類固醇(1~2 mg/kg)仍然是一線治療選擇。內(nèi)窺鏡可以客觀評(píng)估結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。此外，當(dāng)免疫療法與其他全身性腫瘤藥物(如 CTX 和酪氨酸激酶抑制劑)聯(lián)合使用時(shí)，鼓勵(lì)考慮進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，這些藥物也會(huì)引起腹瀉。

糞便鈣衛(wèi)蛋白可被視為內(nèi)窺鏡評(píng)估的替代或輔助手段。糞便鈣衛(wèi)蛋白的升高已被證明在炎癥性腸病中是黏膜損傷的表現(xiàn)，其正?；c黏膜愈合有關(guān)。應(yīng)該注意的是，對(duì)于涉及胃腸道的惡性腫瘤，由于存在與癌癥相關(guān)的管腔炎癥，已觀察到糞便鈣衛(wèi)蛋白升高。

對(duì)于輕度腹瀉(1 級(jí))，建議單獨(dú)保守治療，短期使用任何免疫抑制劑(包括布地奈德等外用形式)均應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)槿狈?duì)其有效性的支持證據(jù)。對(duì)于初始皮質(zhì)類固醇和隨后的英夫利昔單抗或維多珠單抗難治的中度或重度結(jié)腸炎患者，已有報(bào)告其他替代醫(yī)療選擇(托法替尼和優(yōu)特克單抗)，但是樣本量非常小。糞便微生物群移植也被證明在治療 15 例難治性結(jié)腸炎病例中達(dá)到 75% 的療效。初步數(shù)據(jù)表明，與其他免疫療法治療的患者相比，胃腸道毒性與生存率和治療結(jié)果改善相關(guān)。

與下胃腸道毒性相比，上胃腸道毒性比較少見，主要為吞咽困難、惡心或嘔吐以及上腹痛。可通過組織活檢發(fā)現(xiàn)片狀慢性十二指腸炎或慢性胃炎伴罕見肉芽腫。治療策略類似于結(jié)腸炎，對(duì)于難治性病例，先使用皮質(zhì)類固醇，然后使用英夫利昔單抗或維多珠單抗。

據(jù)報(bào)道，在接受伊匹單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗單藥治療的患者中，有2%~10%的患者發(fā)生了肝毒性。伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗全級(jí)別肝炎的發(fā)生率為25%~30%， 3 級(jí)毒性的發(fā)生率約為15%。主要在治療開始后的6~12 周內(nèi)發(fā)生。如果血液檢查或影像學(xué)評(píng)估沒有確定，則應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢以排除持續(xù)性或難治性肝炎的其他病因。

對(duì)于皮質(zhì)類固醇難治性病例，在一項(xiàng)成功的病例研究中報(bào)道可以使用嗎替麥考酚酯?？紤]到肝毒性，不推薦使用腫瘤壞死因子 α 阻滯劑英夫利昔單抗。其他替代免疫抑制劑仍需要進(jìn)一步的證據(jù)以證明其有效性和安全性。

既往肝炎患者出現(xiàn)ICPi 誘發(fā)的結(jié)腸炎的情況很少見，這也代表了在毒性管理上存在挑戰(zhàn)，這類患者可用的選擇更為有限，應(yīng)考慮包括永久停止抗 CTLA-4 和其他可能的 ICPi 治療。

文獻(xiàn)中也很少報(bào)道有癥狀的胰腺炎，不建議對(duì)無癥狀患者進(jìn)行淀粉酶或脂肪酶的常規(guī)監(jiān)測，如果患者在因腫瘤評(píng)估等其他原因進(jìn)行的檢查中出現(xiàn)提示性癥狀或可疑發(fā)現(xiàn)，則應(yīng)開始對(duì)胰腺炎及其潛在原因進(jìn)行檢查。皮質(zhì)類固醇在治療 ICPi 介導(dǎo)的胰腺炎或胰酶升高中的作用尚未明確定義，但在排除 ICPi 誘發(fā)的 irAE 以外的病因后，可以考慮在有癥狀的疾病中使用皮質(zhì)類固醇。

后續(xù)內(nèi)窺鏡檢查顯示黏膜愈合，或糞便鈣衛(wèi)蛋白水平≤ 116 μg/g，可被視為指導(dǎo)ICPi 恢復(fù)治療的潛在參數(shù)，以最大限度地降低結(jié)腸炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。肝炎和胰腺炎等毒性也有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這些最常見于ICPi 應(yīng)用早期，且通常是低級(jí)別的，可以通過標(biāo)準(zhǔn)治療來控制。盡管如此，應(yīng)注意確保實(shí)施適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和管理策略。

免疫相關(guān)肺毒性

免疫相關(guān)肺炎是一種不常見但潛在的嚴(yán)重毒性。在抗 PD-1/PD-L1 相關(guān)的研究中報(bào)告的肺炎發(fā)生率從 0% 到 10%，最近對(duì) 20 項(xiàng) PD-1 研究的薈萃分析報(bào)告肺炎的總發(fā)生率為 2.7%。抗 CTLA-4 治療導(dǎo)致的肺炎不常見，在接受伊匹單抗治療的試驗(yàn)中報(bào)告肺炎的發(fā)生率不到 1%。免疫聯(lián)合治療相比單藥治療肺炎的發(fā)生率更高(10% vs. 3%)。并且與接受單藥治療的患者相比，接受聯(lián)合治療的患者irAE 更難管理。新數(shù)據(jù)表明，大約 2% 的具有免疫相關(guān)毒性的 NSCLC 或黑色素瘤患者出現(xiàn)了慢性肺炎，盡管已經(jīng)停藥，但這種毒性仍然存在，并且在使用皮質(zhì)類固醇 > 3 個(gè)月后可能不會(huì)消退。

不同腫瘤類型發(fā)生ICPi 相關(guān)肺炎和肺炎相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)仍不明確。根據(jù) Nishino 等人的薈萃分析，NSCLC 發(fā)生全級(jí)別肺炎的幾率高于黑色素瘤患者(OR=1.43)。同樣，腎細(xì)胞癌 (RCC) 患者也比黑色素瘤患者更容易患全級(jí)別肺炎(OR=1.59)。相比之下，其他研究報(bào)告的3~4 級(jí)肺炎發(fā)生率在不同腫瘤類型相似，但在 NSCLC 患者中觀察到的肺炎與治療相關(guān)的死亡人數(shù)更多。在一項(xiàng)多中心、大型、回顧性分析顯示，曾經(jīng)或現(xiàn)在吸煙者 (56%) 和從不吸煙者 (44%) 都報(bào)告了肺炎。最新證據(jù)還表明，在接受胸部放療和檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，包括肺炎在內(nèi)的 irAE 發(fā)生率無顯著差異。

磨玻璃影或斑片狀結(jié)節(jié)浸潤，主要分布于下葉是ICPi 相關(guān)肺炎胸部影像的常見表現(xiàn)。通常報(bào)告為局灶性，與靶向藥物相關(guān)的彌漫性肺炎不同。Naidoo 等報(bào)告了五種不同的影像學(xué)亞型：慢性阻塞性肺炎樣、磨玻璃樣混濁、超敏反應(yīng)型、間質(zhì)型和未另作說明的肺炎。

當(dāng)臨床表現(xiàn)與肺炎一致時(shí)，經(jīng)支氣管活檢的作用目前還存在爭議，通常不需要?；顧z可能有助于排除其他病因，如腫瘤或感染性的淋巴管擴(kuò)散，或區(qū)分慢性 ICPi 肺炎，應(yīng)在仔細(xì)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-獲益后決定是否進(jìn)行活檢。

推薦使用皮質(zhì)類固醇治療作為初始治療有癥狀的 ICPi 肺炎患者，研究顯示超過 80%的病例臨床癥狀得到改善。如果皮質(zhì)類固醇治療48小時(shí)后癥狀未得到改善則被認(rèn)為是類固醇難治性，此時(shí)沒有標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制療法。根據(jù)兩項(xiàng)大型回顧性研究，可以選擇英夫利昔單抗、霉酚酸酯、靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 或環(huán)磷酰胺。

除了肺炎的典型表現(xiàn)外，結(jié)節(jié)樣肉芽腫反應(yīng)——包括胸膜下微結(jié)節(jié)混濁和肺門淋巴結(jié)腫大，以及胸腔積液——都與 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 治療有關(guān)。臨床表現(xiàn)多樣，患者可能出現(xiàn)包括咳嗽、氣喘、疲勞、胸痛、或無任何癥狀。由于臨床表現(xiàn)不同，臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎診斷此類免疫相關(guān)肺炎，活檢可能有助于確診。

免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)的內(nèi)分泌不良事件可給非內(nèi)分泌科醫(yī)生帶來獨(dú)特的臨床挑戰(zhàn)，有癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果異常的患者有發(fā)生中樞性和原發(fā)性內(nèi)分泌功能異常的可能性。一項(xiàng)納入 38 項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的 7551 例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，接受ICPi治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的內(nèi)分泌疾病的總體發(fā)生率約為10%。多種治療方法和聯(lián)合治療的器官靶向率各異，例如，垂體炎在使用伊匹單抗時(shí)最常見。隨著 ICPi 的使用變得更加廣泛，任何內(nèi)分泌器官都有可能成為 irAE 的目標(biāo)。

需要對(duì)主要激素和相應(yīng)垂體激素進(jìn)行臨床測量來定位疾病，并且需要早晨血清激素值。例如，早晨皮質(zhì)醇低表明腎上腺功能不全，但并不代表問題出現(xiàn)在垂體還是腎上腺。如果同時(shí)測量的促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH) 低，則提示垂體炎、垂體腫塊或醫(yī)源性原因;在原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全中，晨起ACTH 會(huì)升高。

這同樣適用于評(píng)估甲狀腺功能，臨床醫(yī)生通常使用垂體激素而不是主要激素進(jìn)行篩查。低促甲狀腺激素 (TSH) 可能與甲亢或中樞性甲減一致;所以，需要游離甲狀腺素 (FT4) 水平來確認(rèn)診斷。當(dāng)患者有癥狀并且懷疑有甲狀腺功能減退時(shí)，同時(shí)檢測TSH 和 FT4 尤為重要，因?yàn)樵诖贵w炎中，TSH 可以保持在實(shí)驗(yàn)室檢測的參考范圍內(nèi)，但由于垂體疾病導(dǎo)致糖基化改變而失去功能，因此只有FT4 會(huì)發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退癥的存在。

區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性激素問題對(duì)于確?；颊叩玫竭m當(dāng)?shù)闹委熓潜匾?。例如，?dāng)多種垂體激素缺失時(shí)，需優(yōu)先給予氫化可的松來預(yù)防激素替代造成的傷害，避免腎上腺危象的發(fā)生。同樣，在大多數(shù)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的情況下，除了氫化可的松之外，還需要氟氫可的松，這涉及鹽皮質(zhì)激素的損失以及腎上腺產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致更嚴(yán)重的血壓和電解質(zhì)異常，但對(duì)于繼發(fā)性或中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全者常沒有必要。垂體激素不是監(jiān)測中樞疾病狀態(tài)的可靠指標(biāo)，特別是 TSH 對(duì)監(jiān)測中樞性甲狀腺功能減退癥患者的左旋甲狀腺素治療沒有幫助，應(yīng)改用 FT4。

由于伴隨急性疾病激素水平的生理變化以及影響垂體功能的藥物的使用可能會(huì)影響內(nèi)分泌功能障礙的診斷。與接受 ICPi 的患者最相關(guān)的是皮質(zhì)類固醇的使用。大劑量皮質(zhì)類固醇會(huì)抑制 ACTH 并在停止治療時(shí)可能導(dǎo)致持續(xù)性中樞腎上腺功能不全，需要數(shù)周到數(shù)月的時(shí)間才能恢復(fù)，具體取決于暴露時(shí)間的長短。

當(dāng)患者接受皮質(zhì)類固醇治療時(shí)，不應(yīng)常規(guī)測量血清皮質(zhì)醇水平。如果對(duì)疑似腎上腺危象進(jìn)行急性治療后，可以進(jìn)行 ACTH 刺激試驗(yàn)以幫助診斷。內(nèi)源性水平也可以在最后一劑生理性氫化可的松替代物后 24 小時(shí)直接測量，以評(píng)估功能恢復(fù)情況。大劑量皮質(zhì)類固醇和對(duì)急性非甲狀腺疾病的生理反應(yīng)可導(dǎo)致低 T3 綜合征，伴有 TSH 的中樞抑制或輕度升高，但尚未顯示出治療有益。

免疫治療可引起免疫功能紊亂，使胰島素持久性缺乏，發(fā)生 1 型糖尿病。盡管ICPi相關(guān)糖尿病 (CIADM) 發(fā)生率較低，但仍需要警惕。既往無2 型糖尿病危險(xiǎn)因素的患者新發(fā)高血糖應(yīng)警惕CIADM。急性發(fā)作的多尿、煩渴、體重減輕和嗜睡是糖尿病的特征性表現(xiàn)，應(yīng)立即進(jìn)行評(píng)估。尿酮體、酸堿狀態(tài)和電解質(zhì)可作為酮癥酸中毒(DKA)篩查和住院評(píng)估。還應(yīng)進(jìn)行抗體、胰島素和 C 肽水平檢查以支持診斷，但不應(yīng)因等待結(jié)果而推遲治療。任何診斷有問題的患者都應(yīng)使用胰島素治療高血糖癥。目前，尚無免疫抑制策略被批準(zhǔn)用于治療 1 型糖尿病，因此不考慮在 CIADM 中使用。

免疫相關(guān)骨關(guān)節(jié)和肌毒性

在接受 ICPi 治療的患者中，關(guān)節(jié)痛和肌痛等肌肉骨骼癥狀十分常見，臨床研究報(bào)道發(fā)病率可達(dá)40%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。最常見的是骨關(guān)節(jié)/肌肉類風(fēng)濕樣改變，如關(guān)節(jié)炎、多肌痛樣綜合征和肌炎等。CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 單抗均可出現(xiàn)此類反應(yīng)，更多見于PD-1/PD-L1 單抗以及聯(lián)合治療時(shí)。

繼發(fā)于 ICPi 的免疫相關(guān)關(guān)節(jié)炎患者的臨床表現(xiàn)可能會(huì)有所不同并影響大關(guān)節(jié)和/或小關(guān)節(jié)。關(guān)節(jié)炎可能在治療期間的任何時(shí)間發(fā)生，一些患者在開始 ICPi 治療數(shù)月后首次出現(xiàn)癥狀。最常見的鑒別診斷包括退行性關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎和軟組織風(fēng)濕病，如肩袖肌腱炎、晶體關(guān)節(jié)病(痛風(fēng)和假痛風(fēng))和化膿性關(guān)節(jié)炎。

先前患有晶體性關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕綜合征和骨關(guān)節(jié)炎的患者在 ICPi治療期間也可能發(fā)作。ICPi誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎患者的炎癥標(biāo)志物通常非常高，可用于鑒別診斷。單獨(dú)使用非甾體抗炎藥通常不足以控制癥狀，可能需要皮質(zhì)類固醇和合成/生物緩解疾病的抗風(fēng)濕藥。如果只有一個(gè)或兩個(gè)關(guān)節(jié)受到影響，關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇是一種選擇。

接受 ICPi 的患者可在其近端上肢和下肢出現(xiàn)嚴(yán)重的肌痛，以及類似于風(fēng)濕性多肌痛的嚴(yán)重疲勞，也可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛。超聲或磁共振成像 (MRI) 也可能顯示肩關(guān)節(jié)有輕度積液?；加卸嗉⊥礃泳C合征的患者有疼痛但不是真正的虛弱。鑒別診斷包括炎性肌炎、纖維肌痛、他汀類藥物誘發(fā)的肌病和其他類型的關(guān)節(jié)炎或軟組織風(fēng)濕綜合征。類風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸蛋白抗體陰性，炎癥標(biāo)志物高度升高。肌酸激酶 (CK) 水平通常應(yīng)在正常范圍內(nèi)，可以與肌炎鑒別。

肌炎是ICPi的一種罕見并發(fā)癥，但可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，甚至致命?？?PD-1/PD-L1 比抗 CTLA-4 藥物更常見?？梢员憩F(xiàn)為先前存在的副腫瘤性多肌炎或皮肌炎的再激活，或表現(xiàn)為新發(fā)性肌炎。炎性肌炎的主要癥狀是虛弱，主要表現(xiàn)為四肢近端，站立、舉起手臂和四處走動(dòng)都有困難。嚴(yán)重時(shí)患者也會(huì)出現(xiàn)肌痛。新發(fā)性肌炎患者不會(huì)出現(xiàn)副腫瘤性皮肌炎所見的典型皮疹。肌炎可具有橫紋肌溶解的暴發(fā)性壞死病程，并可累及心肌，在這種情況下，需要緊急治療以避免致命的并發(fā)癥。伴有心肌炎和/或重癥肌無力的患者預(yù)后不良，死亡率高。

免疫相關(guān)腎毒性

免疫相關(guān)腎毒性包括腎炎或急性腎損傷 (AKI)。AKI 是免疫治療的罕見并發(fā)癥。初步研究估計(jì)，在接受單藥 ICPi 治療的患者中，任何級(jí)別 AKI 的發(fā)生率為 1%~2%，在接受抗 CTLA-4 和抗 PD-1 聯(lián)合治療的患者中為 4.5%。單藥組 3 或 4 級(jí) AKI 的發(fā)生率 < 1%，聯(lián)合 ICPi 的發(fā)生率為 1.6%。新數(shù)據(jù)表明，ICPi 的 AKI 發(fā)生率更高(范圍為 9.9%~29%)，通常為1級(jí)，主要表現(xiàn)為電解質(zhì)紊亂而非腎功能下降。

在每次應(yīng)用ICPi 前，患者應(yīng)檢查血清肌酐。對(duì)于肌酐新升高的患者，應(yīng)考慮暫停治療，同時(shí)評(píng)估其他潛在原因(例如，近期靜脈注射放射造影劑、脫水、其他腎毒性藥物，包括伴隨的 CTX 和尿路感染)。無其他明顯原因或?qū)μ娲委煷胧o反應(yīng)的患者應(yīng)確定為具有免疫相關(guān)的腎毒性并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。除非 AKI 對(duì)類固醇和其他免疫抑制劑無效，否則通常不需要或不建議進(jìn)行腎活檢。

免疫相關(guān)神經(jīng)毒性

免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性最初報(bào)告的發(fā)生率為 1%;然而，最近的分析顯示越來越常見。對(duì) 59 項(xiàng)試驗(yàn)共 9208 例患者的分析報(bào)告顯示，接受抗 CTLA-4 抗體治療的患者神經(jīng)系統(tǒng) irAE 的總發(fā)生率為 3.8%，接受抗 PD-1 抗體治療的患者為 6.1%，接受抗 PD-1 抗體聯(lián)合抗 CTLA-4 抗體治療的患者為 12.0%。但3 級(jí)和 4 級(jí) irAE 的發(fā)生率 < 1%。一項(xiàng)單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在 1834 例接受 ICPi 治療的患者中，嚴(yán)重(3 級(jí)或更高)神經(jīng)系統(tǒng) irAE 的真實(shí)發(fā)生率為 1.5%。周圍神經(jīng)系統(tǒng)比中樞神經(jīng)系統(tǒng)更易受到影響。神經(jīng)系統(tǒng) irAE 以及心肌炎的死亡率高于其他 irAE。

診斷ICPi 相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)毒性其他病因?qū)е碌闹袠泻椭車窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，如腫瘤進(jìn)展、癲癇、感染和代謝紊亂以及副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征和自身免疫性腦病。對(duì)于出現(xiàn)頭痛(單獨(dú)而言，可能提示無菌性腦膜炎)的患者，重要的是評(píng)估其意識(shí)模糊狀況、行為改變、失語、癲癇樣活動(dòng)或短期記憶喪失，其中任何一個(gè)表現(xiàn)都可能提示腦炎。

對(duì)于大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng) irAE，診斷性檢查應(yīng)包括 MRI 腦和/或脊柱成像和腦脊液分析，包括細(xì)胞學(xué)檢查以排除軟腦膜轉(zhuǎn)移。腦脊液分析有助于臨床評(píng)估腦炎、無菌性腦膜炎和感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病或格林-巴利綜合征，在多數(shù)情況下顯示淋巴細(xì)胞增多和蛋白質(zhì)升高。在無菌性腦膜炎、腦炎和感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病中可能會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)影像學(xué)上的異常軟腦膜增強(qiáng)，這凸顯了CSF 細(xì)胞學(xué)檢查的重要性，該檢查應(yīng)為陰性。神經(jīng)傳導(dǎo)研究和 EMG 可能有助于診斷感覺障礙或減弱。自主神經(jīng)病變可能與其他神經(jīng)病變癥狀同時(shí)發(fā)生，應(yīng)進(jìn)行篩查。

免疫相關(guān)血液毒性

免疫相關(guān)血液學(xué)毒性并不多見。隨著 ICPi 應(yīng)用的增加和對(duì)血液學(xué)毒性認(rèn)識(shí)的提高，預(yù)計(jì)血液學(xué)毒性病例會(huì)增加，從而需要加強(qiáng)臨床管理。對(duì) WHO 藥物警戒數(shù)據(jù)庫的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，溶血性貧血以及免疫性血小板減少癥 (ITP) 是最常見的血液學(xué)毒性，中位發(fā)生時(shí)間為 40 天。

免疫治療引起的溶血性貧血患者可能會(huì)出現(xiàn)虛弱、蒼白、黃疸、深色尿、發(fā)熱和心臟雜音。免疫相關(guān)血栓性血小板減少性紫癜(TTP)可表現(xiàn)為發(fā)熱、輕度腎功能衰竭和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如癲癇發(fā)作、偏癱和視力障礙。免疫治療引起的溶血性尿毒癥綜合征相關(guān)的癥狀可能包括血性腹瀉、排尿減少或血尿、腹痛、嘔吐和偶爾發(fā)燒、臉色蒼白、小而無法解釋的瘀傷或口鼻出血、疲勞和易怒，意識(shí)模糊或癲癇發(fā)作、高血壓和/或面部、手、腳或整個(gè)身體腫脹。免疫治療引起的再生障礙性貧血可能包括疲勞、呼吸急促、心率加快或不規(guī)則、臉色蒼白、不明原因或容易瘀傷、出血、皮疹、頭暈、頭痛和發(fā)燒。

ICPi 治療引起的淋巴細(xì)胞減少可能表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、流鼻涕、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹和/或盜汗。免疫治療引起的 ITP 可能表現(xiàn)為容易或過度的瘀傷、瘀點(diǎn)(通常在小腿上)、牙齦或鼻子出血以及尿液或糞便中的血液。獲得性血友病 A 可表現(xiàn)為皮下出血和/或肌肉、胃腸道、泌尿生殖道和腹膜后出血。

一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告了所有級(jí)別和 3~5 級(jí)貧血的匯總發(fā)生率分別為 9.8% 和 5%。大多數(shù)患者在ICPi治療后出現(xiàn)反應(yīng)，并通過皮質(zhì)類固醇、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)和生長因子獲得緩解。溶血性貧血通常可以通過停用 ICPi、皮質(zhì)類固醇和 IVIG 來治療。

血小板減少癥也相對(duì)少見。所有級(jí)別血小板減少癥的合并發(fā)生率為 2.8%， 3~5 級(jí)發(fā)生率為1.8%。必須對(duì)血小板減少癥的原因進(jìn)行評(píng)估，包括評(píng)估 TTP、彌散性血管內(nèi)凝血、骨髓增生異常綜合征以及與 ICPi 相關(guān)的免疫介導(dǎo)的血小板減少癥。皮質(zhì)類固醇已被證明有效。

凝血因子相關(guān)的獲得性出血障礙稱之為獲得性凝血因子Ⅷ缺乏癥。在低滴度水平時(shí)，簡單的因子替代和皮質(zhì)類固醇可能有效;然而，在高滴度水平時(shí)(> 5 Bethesda)，可能需要旁路試劑。

免疫相關(guān)心血管毒性

免疫相關(guān)心血管毒性可包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受損伴心力衰竭、血管炎和靜脈血栓栓塞。發(fā)生心血管毒性的中位時(shí)間為 6 周。出現(xiàn)的癥狀可能包括進(jìn)行性疲勞、肌痛或虛弱、心悸、胸痛、暈厥前兆或暈厥、氣短和外周水腫。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)心源性休克或猝死。

免疫治療引起的血管炎和靜脈血栓栓塞癥(VTE)相關(guān)的癥狀可能包括疼痛、四肢腫脹、皮膚靜脈可見度增加或紫癜、紅斑和紫紺，伴有不明原因的發(fā)熱、呼吸困難、胸痛、咳嗽、喘息或咯血。ICPi 相關(guān)心血管毒性很少見，但通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，死亡率很高，患者常因頑固性心律失?；蛐脑葱孕菘怂劳?。

免疫介導(dǎo)的心肌炎可能導(dǎo)致心力衰竭和/或心律失常。心肌炎可能是暴發(fā)性、進(jìn)行性甚至危及生命。急性心力衰竭可能繼發(fā)于心臟功能下降和射血分?jǐn)?shù)降低。傳導(dǎo)異?？砂ㄍ耆孕呐K傳導(dǎo)阻滯?？赡軙?huì)發(fā)生各種心律失常，包括可控的室上性心動(dòng)過速或危及生命的室性心動(dòng)過速。

出現(xiàn)癥狀時(shí)，超聲心動(dòng)圖可能顯示左心室或右心室射血分?jǐn)?shù)降低(伴有整體或局部異常)。心臟 MRI 可以顯示心肌炎的證據(jù)，但不如心內(nèi)膜心肌活檢敏感。對(duì)于不穩(wěn)定或?qū)Τ跏贾委煙o效或診斷有疑問的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢。然而，當(dāng)臨床高度懷疑時(shí)，應(yīng)在獲得確診病理學(xué)檢查之前經(jīng)驗(yàn)性地提供治療。

小型回顧性系列研究發(fā)現(xiàn)，在接受免疫療法治療后，VTE 的發(fā)生率升高，據(jù)報(bào)道為 8%~30%。因此，管理重點(diǎn)在于治療 VTE 和預(yù)防并發(fā)癥(如肺栓塞)、避免免疫抑制治療，以及當(dāng)患者穩(wěn)定時(shí)，在沒有其他 irAE 的情況下可以繼續(xù)應(yīng)用ICPi。ICPi 引起的血管炎已被報(bào)道為大血管血管炎以及 PNS 和 CNS 血管炎，在停止治療和/或皮質(zhì)類固醇后可消退。

免疫相關(guān)眼部毒性

免疫相關(guān)眼部毒性包括葡萄膜炎、虹膜炎和鞏膜外層炎。中位發(fā)病時(shí)間為 5 周。免疫治療引起的眼部毒性相關(guān)的癥狀可能包括視力模糊、色覺改變、畏光、扭曲、暗點(diǎn)、視野改變、復(fù)視、觸痛、眼球運(yùn)動(dòng)疼痛、眼瞼腫脹、眼球突出、發(fā)紅和/或干燥。與其他免疫相關(guān)毒性相比，眼部毒性不常見，其管理也不復(fù)雜。眼部毒性的主要機(jī)制是炎癥，并且通?？梢园踩乩^續(xù)使用 ICPi，大多數(shù)為輕度并且可以通過局部皮質(zhì)類固醇進(jìn)行控制。

表層鞏膜炎是一種罕見但具有臨床意義的免疫相關(guān)不良事件，發(fā)生率約< 1%。對(duì)于所有鞏膜外層炎病例，建議轉(zhuǎn)診眼科，即使沒有癥狀并且在評(píng)估完成之前一直保持免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。通常使用人工淚液、局部皮質(zhì)類固醇和睫狀肌麻痹劑治療，極少數(shù)情況下需要全身性類固醇。任何視力受損(視力 < 20/40)都應(yīng)緊急轉(zhuǎn)診眼科以評(píng)估是否需要更具體的干預(yù)措施。如果出現(xiàn)復(fù)發(fā)事件或 4 級(jí)表現(xiàn)(視力 20/200 或更差)，建議永久停用 ICPi。英夫利昔單抗可用于嚴(yán)重和難治性病例，盡管僅基于病例報(bào)告。

免疫相關(guān)輸液反應(yīng)

免疫相關(guān)輸液反應(yīng)(IRR)并不常見，相關(guān)的癥狀通常表現(xiàn)為低燒、寒戰(zhàn)、頭痛或惡心。嚴(yán)重者可能出現(xiàn)心動(dòng)過速、血壓不穩(wěn)定、低氧血癥、胸痛、咳嗽、呼吸急促、喘息、潮紅、出汗、蕁麻疹或瘙癢、血管性水腫和先兆暈厥或暈厥等其他癥狀。

輕度IRR不需要干預(yù)，癥狀通?？梢院芸炀徑?。對(duì)于中度 IRR，再次激發(fā)時(shí)中斷輸注和減慢輸注速度可能有效。可能需要給予支持療法，即靜脈輸液、苯海拉明、對(duì)乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥或其他鎮(zhèn)痛藥。對(duì)于嚴(yán)重反應(yīng)患者，建議根據(jù)機(jī)構(gòu)指南停止治療、靜脈注射皮質(zhì)類固醇和緊急干預(yù)。根據(jù) IRR 的嚴(yán)重程度，使用苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚的預(yù)先給藥可能會(huì)預(yù)防IRR。

類固醇應(yīng)用相關(guān)的不良反應(yīng)

類固醇仍然是免疫治療相關(guān) AE 管理中研究最多和最有價(jià)值的藥物。類固醇的劑量提高和使用時(shí)間延長可能使患者面臨發(fā)生急性和長期類固醇相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)升高。評(píng)估患者的既往狀況并仔細(xì)監(jiān)測類固醇相關(guān)并發(fā)癥至關(guān)重要。

對(duì)于需要長期使用類固醇的患者來說，給予預(yù)防某些機(jī)會(huì)性感染以及減輕各種毒性的措施是必要的。應(yīng)在盡可能短的時(shí)間內(nèi)盡量使用小劑量的類固醇，以減少類固醇的有害影響。某些患有糖尿病或免疫功能低下等疾病的患者和老年人需要特別關(guān)注。根據(jù)類固醇治療irAE的情況和患者的耐受能力，類固醇應(yīng)個(gè)體化的逐漸減量。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)可用于管理某些類固醇相關(guān)并發(fā)癥，決策時(shí)應(yīng)參考指南。 (編譯 余勇)