美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心Rojas等報(bào)告，由基因泰克和BioNTech公司共同開發(fā)的mRNA個(gè)體化新抗原疫苗，在治療胰腺癌的Ⅰ期臨床研究中，表現(xiàn)出良好的安全性和出色的療效，50%的患者對(duì)疫苗治療產(chǎn)生應(yīng)答，且mRNA疫苗與化療和免疫治療的序貫聯(lián)用，使胰腺癌的復(fù)發(fā)和患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，較未實(shí)現(xiàn)應(yīng)答的患者降低92%。(Nature.2023;1-7.)

對(duì)5年生存率僅12%，連免疫檢查點(diǎn)抑制劑也束手無策的癌中之王，能取得如此優(yōu)異的療效，著實(shí)值得關(guān)注。學(xué)界長期以來認(rèn)為，免疫治療對(duì)胰腺癌無效，一大原因就是胰腺癌的基因突變頻率較低，可被T細(xì)胞識(shí)別的新抗原較少，再加之細(xì)胞外基質(zhì)致密等因素，讓胰腺癌成了缺少免疫細(xì)胞浸潤的“免疫荒漠”。

美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心研究者分析了少數(shù)罹患胰腺癌后長期生存的患者，發(fā)現(xiàn)胰腺癌的新抗原含量并不低，但只有少數(shù)符合特定條件的高質(zhì)量新抗原才能充分激活T細(xì)胞，多數(shù)情況下，新抗原并未能被有效呈遞給T細(xì)胞，免疫系統(tǒng)只能無能為力。

為患者注射含有新抗原的個(gè)體化癌癥疫苗，可彌補(bǔ)這一缺失，解決免疫系統(tǒng)缺少新抗原刺激的問題。腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的不同患者新抗原差異，也可通過量身定制疫苗一并解決。mRNA疫苗技術(shù)的快速發(fā)展，尤其是新冠期間的迅猛發(fā)展，讓快速制備疫苗成為現(xiàn)實(shí)。

基因泰克、BioNTech兩家公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，與紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心研究者協(xié)作，開展了這項(xiàng)早期臨床研究，初步驗(yàn)證了mRNA個(gè)體化新抗原疫苗Autogene cevumeran的可行性和安全性。

具體流程：接受根治性手術(shù)切除的患者，術(shù)后先接受1劑PD-L1抑制劑阿替利珠單抗治療，初步激活免疫應(yīng)答。同時(shí)研究者們對(duì)腫瘤樣本的DNA和RNA進(jìn)行分析，篩選至多20個(gè)新抗原制備疫苗。此后，患者接受8劑Autogene cevumeran注射，再行12個(gè)周期mFOLFIRINOX方案輔助化療，最后注射1劑加強(qiáng)針疫苗。

研究共入組34例患者，最終16例患者成功接受Autogene cevumeran治療，15例按計(jì)劃完成;疾病進(jìn)展(7例)是導(dǎo)致患者退出研究的主要原因，也反映出胰腺癌的兇險(xiǎn)，此外還有2例患者未能成功制備疫苗。

酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)分析(ELISpot)顯示，8例患者在注射Autogene cevumeran后，存在特異性針對(duì)疫苗所含新抗原(至少對(duì)1個(gè)新抗原有應(yīng)答，實(shí)際中位個(gè)數(shù)為2)的CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答，疫苗中約11%的新抗原是真正激活T細(xì)胞的高質(zhì)量新抗原。

采用T細(xì)胞受體測序技術(shù)的進(jìn)一步分析顯示，被Autogene cevumeran激活的CD8+T細(xì)胞，并不與阿替利珠單抗激活的T細(xì)胞重疊，但足以高度特異性殺傷癌細(xì)胞，殺傷力不受研究中輔助化療影響，能較長久存活。

不過，對(duì)抗擊腫瘤同樣重要的CD4+T細(xì)胞并未被Autogene cevumeran注射所激活，而另外8例患者未對(duì)疫苗產(chǎn)生應(yīng)答，可能與腫瘤本身因素(腫瘤體積較大、突變多樣性低)或手術(shù)切除患者脾臟(5例)有關(guān)。在小鼠身上開展的實(shí)驗(yàn)顯示，切除脾臟會(huì)影響新抗原呈遞和T細(xì)胞應(yīng)答狀態(tài)。

對(duì)Autogene cevumeran疫苗產(chǎn)生應(yīng)答，也顯著改善了患者的臨床結(jié)局。中位隨訪18個(gè)月時(shí)的數(shù)據(jù)顯示，未應(yīng)答的8例患者中，6例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或死亡，中位無復(fù)發(fā)生存期為13.4個(gè)月;而有應(yīng)答的8例患者仍生存，提示Autogene cevumeran使患者腫瘤復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低92%(HR=0.08)。

在安全性方面，Autogene cevumeran疫苗也表現(xiàn)良好，僅1例患者注射后出現(xiàn)3級(jí)不良事件(發(fā)熱、高血壓)，3例患者因疾病進(jìn)展、死亡或化療毒性未能堅(jiān)持注射完成全部疫苗;從患者手術(shù)結(jié)束到開始注射個(gè)體化疫苗，所需中位時(shí)間為9.4周。

研究者分析了1例在接受輔助化療期間疑似出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移(大小為7 mm，且病變處存在含有與原發(fā)灶相同TP53突變的罕見細(xì)胞)的患者，發(fā)現(xiàn)被Autogene cevumeran疫苗激活和擴(kuò)增的CD8+T細(xì)胞成功清除了此處病變，提示個(gè)體化疫苗可助力胰腺癌患者清除微轉(zhuǎn)移灶，這對(duì)改善患者的長期預(yù)后極為重要。

雖然該研究作為一項(xiàng)樣本量有限的臨床Ⅰ期研究，研究結(jié)果還不能充分證實(shí)mRNA個(gè)體化新抗原疫苗的療效，但研究數(shù)據(jù)足以支持后續(xù)的全球性、多中心臨床研究開展。研究者表示，近幾年mRNA疫苗技術(shù)的飛躍式發(fā)展，意味著后續(xù)臨床研究將使用制備更快、更為精準(zhǔn)的疫苗，新疫苗的表現(xiàn)也許會(huì)更優(yōu)異。

(編譯 張楠)