美國(guó)哈佛大學(xué)Zon等報(bào)告的研究首次證實(shí)RNA監(jiān)控具有抑癌作用，這種RNA監(jiān)控廣泛存在于不同物種和細(xì)胞類(lèi)型中，在細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶13(CDK13)發(fā)生突變的癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄過(guò)程中過(guò)早終止的RNA(ptRNAs)翻譯生成的新抗原或有利于腫瘤免疫治療。(Science. 2023;380:eabn7625)

因CDK13突變而富集在細(xì)胞中的ptRNAs可進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并翻譯成攜帶有內(nèi)含子信息的蛋白，加速癌癥的進(jìn)展。在CDK13及其下游基因沒(méi)有突變的情況下，它們可發(fā)揮核RNA監(jiān)控作用，降解致癌的ptRNAs。

研究者此前發(fā)現(xiàn)，約3.9%的黑色素瘤患者攜帶CDK13突變，且影響CDK13功能的突變位點(diǎn)很特殊，幾乎都集中在激酶結(jié)構(gòu)域，提示CDK13突變保留了其細(xì)胞周期蛋白結(jié)合功能，但其激活下游蛋白的激酶功能卻丟失了。

研究者回顧性分析了黑色素瘤患者的生存數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，CDK13表達(dá)降低或發(fā)生體細(xì)胞突變的患者，總生存較短，提示CDK13是重要的黑色素瘤驅(qū)動(dòng)基因。研究者發(fā)現(xiàn)，所有腫瘤的CDK13突變都是雜合的，未發(fā)現(xiàn)純合缺失，提示純合CDK13突變可能是致死的，雜合突變可能通過(guò)顯性負(fù)效應(yīng)(突變CDK13抑制野生CDK13功能)發(fā)揮促癌作用。

研究者從轉(zhuǎn)錄組層面研究了CDK13突變帶來(lái)的改變，發(fā)現(xiàn)在CDK13突變的黑色素瘤中，ptRNAs顯著增多。且這些ptRNAs并非來(lái)自某幾個(gè)特定基因，而是來(lái)自眾多基因。ptRNAs轉(zhuǎn)錄斷點(diǎn)在一個(gè)名為內(nèi)含子多聚腺苷酸化(IPA，內(nèi)含子中poly A所處的位置)的位點(diǎn)。

IPA是真核生物基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式之一，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)異常ptRNA與腫瘤等疾病相關(guān)。

研究者發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞積累的ptRNAs不是轉(zhuǎn)錄本斷裂引起，而是ptRNAs清除不力所致。CDK13突變導(dǎo)致PAXT復(fù)合體招募和激活受損，而PAXT復(fù)合體就是負(fù)責(zé)清楚ptRNAs的關(guān)鍵蛋白。

由于ptRNAs中包括了基因的內(nèi)含子部分序列，ptRNAs在細(xì)胞質(zhì)中翻譯生成的蛋白產(chǎn)物中，也包含內(nèi)含子。這可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤特異性新抗原的產(chǎn)生，或許CDK13突變的腫瘤患者免疫療法效果更好。

研究者探討了CDK13及其下游蛋白突變是否與其他類(lèi)型腫瘤相關(guān)，以及ptRNAs能否直接促癌。分析膀胱癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、肺癌和子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤樣本RNA-seq數(shù)據(jù)和CDK13突變情況的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ptRNAs在CDK13突變的腫瘤中顯著上調(diào)。研究者分析了TP53這個(gè)基因的ptRNAs發(fā)現(xiàn)，在CDK13突變的腫瘤中TP53 ptRNA水平明顯更高。

除了CDK13突變外，其下游負(fù)責(zé)清除ptRNA的PAXT突變也致癌，在17%的黑色素瘤中存在PAXT復(fù)合體成員被刪除或發(fā)生突變。與PAXT復(fù)合體相互作用的一些關(guān)鍵蛋白，在多種腫瘤中也發(fā)生了突變。

在黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)TP53 ptRNA后發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤發(fā)生確實(shí)加速了。在黑色素瘤細(xì)胞中表達(dá)膜蛋白基因SUV39H1 ptRNA，也加速黑色素瘤的發(fā)生。提示ptRNA確實(shí)致癌，研究者認(rèn)為核RNA監(jiān)控缺陷是一種普遍的致癌機(jī)制。

研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)廣泛存在于多瘤種的新型抑癌/致癌機(jī)制，加之CDK13及其下游基因突變?cè)谀[瘤中發(fā)生頻率并不低(在黑色素瘤中突變頻率超過(guò)20%)，這一研究發(fā)現(xiàn)或開(kāi)辟了一個(gè)新的腫瘤治療研究方向。腫瘤中ptRNAs的積累可能會(huì)產(chǎn)生大量新抗原，或許有類(lèi)似腫瘤突變負(fù)荷(TMB)那樣的針對(duì)腫瘤免疫治療的指導(dǎo)價(jià)值。 (編譯 王宇)