一項(xiàng)比較性的Ⅱ期試驗(yàn)表明，一種新型的他莫昔芬凝膠直接作用于乳腺，對(duì)乳腺組織產(chǎn)生的抗增殖效應(yīng)與口服他莫昔芬產(chǎn)生的效應(yīng)相似，而且不良反應(yīng)更少。(Clin Cancer Res. 2014，20：3672)

研究者之一、芝加哥西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院外科教授Seema Khan說，“在乳房皮膚上，外用凝膠只適合于不要求血液中藥物達(dá)到一定濃度的患者，因此這種方法不適用于絕大部分浸潤(rùn)性乳腺癌患者。然而，對(duì)于乳腺癌高?；颊呋蛟\斷為非侵襲性乳腺癌、只需要治療乳腺的患者，在乳房皮膚上外用凝膠可以在治療乳腺的同時(shí)避免對(duì)身體其他部位的損傷。這會(huì)鼓勵(lì)更多的患者使用這種預(yù)防性療法?！?/p>

該研究共納入26例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的雌激素受體陽(yáng)性的乳腺導(dǎo)管原位癌患者，研究中所用的凝膠包含羥基-他莫昔芬(4-OHT，一種他莫昔芬的代謝物)，由BHR制藥公司提供。12例患者被隨機(jī)分配到皮膚外用4-OHT(每側(cè)乳腺 2 mg，qd)凝膠組，另外14例患者被隨機(jī)分配到口服他莫昔芬(20 mg，qd)組。治療的時(shí)間為6~10周，在手術(shù)前一天停用?；颊邆儽灰笤谠缟狭茉『笤诿總?cè)整個(gè)乳房皮膚上外用凝膠。因?yàn)?-OHT凝膠是一種水和酒精制成的產(chǎn)品，一旦接觸很快就會(huì)融化。Khan 報(bào)告，“患者們的整體依從性很好?！?/p>

該研究的主要目標(biāo)是評(píng)估乳腺導(dǎo)管原位癌患者乳腺組織手術(shù)切除后Ki67標(biāo)記指數(shù)下降的程度。Ki67標(biāo)記指數(shù)是細(xì)胞增殖的一種標(biāo)志物，是乳腺癌系統(tǒng)藥物治療研究時(shí)應(yīng)用最廣泛的評(píng)價(jià)項(xiàng)目。

結(jié)果顯示，4-OHT凝膠組患者Ki67標(biāo)記指數(shù)下降的程度(3.4%)比口服他莫昔芬組患者(5.1%)小，但二者的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4-OHT凝膠組患者(5.8 ng/g)和口服他莫昔芬組患者(5.4 ng/g)乳腺脂肪組織中4-OHT的平均濃度相似。然而，4-OHT凝膠組患者血液中4-OHT的濃度(0.2 ng/ml)比口服他莫昔芬組患者(1.1 ng/ml)低5.5倍(P = 0.0003)。

既往研究證實(shí)，治療幾周后Ki67標(biāo)記指數(shù)下降是遠(yuǎn)期療效好的標(biāo)志。Khan醫(yī)生注意到，“研究中我們看到增殖指數(shù)的下降是非常令人振奮的。通過皮膚進(jìn)入乳腺的藥量足夠產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)——降低細(xì)胞增殖的速度，這是一個(gè)很好的跡象。”口服他莫昔芬時(shí)血液中藥物的標(biāo)志物比4-OHT凝膠高。藥物中含有能導(dǎo)致血栓的蛋白質(zhì)。因?yàn)?-OHT凝膠直接作用于皮膚，藥物不通過肝臟，因此血栓的風(fēng)險(xiǎn)很小。 “口服他莫昔芬的患者的其他標(biāo)志物也較高，再次確認(rèn)了凝膠僅能作用于乳腺的結(jié)論?！盞han醫(yī)生強(qiáng)調(diào)。兩組患者潮熱的發(fā)生率相似。這可能只是當(dāng)前樣本量小、隨訪時(shí)間很短的試驗(yàn)的反映。研究者們?nèi)匀幌Ｍ谖磥泶髽颖?、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究中，凝膠組患者中潮熱的發(fā)生率將下降。

美國(guó)麻省總醫(yī)院癌癥中心的主治醫(yī)生Aditya Bardia表示，該研究很“有趣”，因?yàn)檠芯空邆兦宄刈C實(shí)，應(yīng)用他莫昔芬凝膠與標(biāo)準(zhǔn)的口服方案Ki67標(biāo)記指數(shù)下降程度相似，而全身效應(yīng)較小。然而，“沒有有效的數(shù)據(jù)證實(shí)4-OHT在乳腺癌預(yù)防和其他臨床結(jié)局中的作用。因此，盡管結(jié)果非常令人興奮，但是還需要做進(jìn)一步的研究?！盉ardia醫(yī)生強(qiáng)調(diào)，正如化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)的結(jié)果一樣，他莫昔芬仍然是降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尤其是對(duì)于絕經(jīng)前的患者。

由于公司決定停產(chǎn)4-OHT，研究提前終止。該公司是這種特殊凝膠的唯一供貨方。研究者們現(xiàn)在正在與國(guó)家癌癥研究所討論制造新的endoxifen凝膠。他們希望這種凝膠能夠產(chǎn)生與4-OHT凝膠相似的作用，并計(jì)劃未來應(yīng)用新的凝膠做試驗(yàn)。在之前的一個(gè)合作試驗(yàn)中，美國(guó)芝加哥伊利諾伊大學(xué)的Seungpyo Hong和他的同事們證實(shí)，endoxifen貌似很容易通過皮膚屏障。他們發(fā)現(xiàn)，如果不使用藥物滲透增強(qiáng)劑，endoxifen不能穿過皮膚。研究中，Hong醫(yī)生的研究團(tuán)隊(duì)制造了特殊的泡沫包裹藥物。這種泡沫能夠增強(qiáng)藥物滲透皮膚的能力，能夠控制釋放足夠的藥量進(jìn)入皮膚。

(編譯 楊犇龍 審校 吳炅)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評(píng)：

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的乳腺癌患者治療中均可應(yīng)用，其輔助內(nèi)分泌治療，5年內(nèi)可降低46%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及26%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，而且中高危女性中有明確的化學(xué)預(yù)防作用。全球每年約有40萬例患者因他莫昔芬治療而免于死亡。盡管乳腺癌內(nèi)分泌治療新藥層出不窮，但他莫昔芬經(jīng)典的地位始終未能撼動(dòng)。然而，口服他莫昔芬存在很多不可避免的副作用：潮熱、子宮內(nèi)膜增厚、子宮內(nèi)膜癌、血栓栓塞等，在臨床實(shí)踐中，藥物治療依從性往往不高。本研究試圖用新型給藥途徑開啟他莫昔芬局部用藥新模式。從某種意義上來說，打開了化學(xué)治療的一個(gè)新窗口。借助新的化學(xué)制劑，如果能在保證乳腺局部劑量的前提下改善不良反應(yīng)，無疑是一個(gè)巨大的突破。