DESTINY-Breast03研究中期分析結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表，該研究對(duì)德喜曲妥珠單抗(Trastuzumab deruxtecan，DS8201a，T-DXd)與T-DM1(恩美曲妥珠單抗)治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的有效性和安全性進(jìn)行了比較。(N Engl J Med. 2022, 386: 1143-1154. DOI: 10.1056/NEJMoa2115022)

該研究在2021年ESMO年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)告，并改變了ESMO指南、ABC6指南共識(shí)及NCCN臨床實(shí)踐指南，為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的二線治療提供了參考。2022年3月22日，T-DXd上市申請(qǐng)正式獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(NMPA)受理。

DESTINY-Breast03為Ⅲ期、多中心、開(kāi)放性、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)在曲妥珠單抗和紫杉烷治療期間或治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，T-DXd和T-DM1的療效和安全性?；颊甙?∶1比例隨機(jī)分配接受T-DXd或T-DM1，根據(jù)激素受體狀態(tài)(陽(yáng)性或陰性)、既往帕妥珠單抗治療和內(nèi)臟疾病史進(jìn)行分層。T-DXd每3周一次靜脈給藥，劑量為5.4 mg/kg，T-DM1每3周一次靜脈給藥，劑量為3.6 mg/kg。

2018年7月20日至2020年6月23日期間，15個(gè)國(guó)家169家研究中心入組共計(jì)524例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。261例患者被隨機(jī)分配接受T-DXd，263例接受T-DM1。兩組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征相似。

T-DXd組和T-DM1組分別有130例(49.8%)和123例(46.8%)患者在轉(zhuǎn)移性疾病背景下既往接受過(guò)一線治療(不包括內(nèi)分泌治療)，62.1%和60.1%的患者接受過(guò)帕妥珠單抗治療，分別有62例(23.8%)和52例(19.8%)患者報(bào)告穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移，中位隨訪持續(xù)時(shí)間分別為16.2個(gè)月和15.3個(gè)月。

根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中心審查評(píng)估，T-DXd治療在無(wú)進(jìn)展生存期方面的獲益優(yōu)于T-DM1。T-DXd組未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期，T-DM1組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月。第12個(gè)月時(shí)，根據(jù)盲態(tài)獨(dú)立中心審查評(píng)估，T-DXd組和T-DM1組無(wú)疾病進(jìn)展生存的患者百分比分別為75.8%和34.1%;疾病進(jìn)展或任何原因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.28。研究者評(píng)估的T-DXd組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為25.1個(gè)月，T-DM1組為7.2個(gè)月(HR=0.26)。

亞組分析顯示，在所有亞組(包括根據(jù)既往治療線數(shù)定義的亞組)中，T-DXd組無(wú)進(jìn)展生存期(通過(guò)盲態(tài)獨(dú)立中心審查評(píng)估)獲益均優(yōu)于T-DM1組。在既往未接受過(guò)一線或一線治療的患者中，疾病進(jìn)展或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.33，在既往接受過(guò)二線或二線以上治療的患者中，疾病進(jìn)展或全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.28。

中期分析數(shù)據(jù)截止時(shí)，T-DXd組12個(gè)月時(shí)生存患者百分比為94.1%，T-DM1組為85.9%，差異未達(dá)到預(yù)先規(guī)定顯著性臨界值, 但生存期曲線的早期和持續(xù)分離顯示T-DXd相對(duì)于T-DM1的總生存期獲益趨勢(shì)。截至數(shù)據(jù)截止日期，T-DXd組和T-DM1組分別有33例(12.6%)和53例(20.2%)患者死亡。

T-DXd組和T-DM1組總緩解率分別為79.7%和34.2%，完全緩解患者分別為42例(16.1%)和23例(8.7%)。幾乎所有患者(96.6%)均通過(guò)T-DXd獲得疾病控制。T-DXd組觀察到完全緩解的患者幾乎是T-DM1組的2倍(16.1% vs. 8.7%)。在接受T-DXd治療的患者中，僅1.1%的患者為疾病進(jìn)展，相比之下，接受T-DM1治療的患者為17.5%。T-DXd的緩解通常較快，中位至緩解時(shí)間對(duì)應(yīng)于治療開(kāi)始后計(jì)劃的首次復(fù)查。

安全性方面，T-DXd組和T-DM1組的不良事件發(fā)生率相似(分別為99.6%和95.4%)。兩組中≥3級(jí)不良事件發(fā)生率相似(分別為52.1%和48.3%)。除間質(zhì)性肺病和肺炎外，兩個(gè)治療組中因不良事件而中止試驗(yàn)治療的患者百分比相似。

數(shù)據(jù)表明，在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，T-DXd在降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)效于T-DM1。對(duì)于既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉烷以及帕妥珠單抗(如可用)治療的HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，T-DXd是一種有效的新治療方法。

(編譯 于娜)