武漢大學(xué)中南醫(yī)院汪付兵和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院袁純輝團(tuán)隊(duì)，報(bào)告了新型DC靶向疫苗用于乳腺癌治療的重要研究成果。(Mol Cancer. 2022, 21: 45. DOI: 10.1186/s12943-022-01515-x)

為了解決DC靶向疫苗面臨的問(wèn)題、優(yōu)化治療方案，研究者開(kāi)發(fā)出裝載TLR3激動(dòng)劑Hiltonol和ICD誘導(dǎo)劑中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(ELANE)的α-LA外泌體(HELA-Exos)，以實(shí)現(xiàn)DC原位激活用于乳腺癌治療。

為了確定α-LA是否是乳腺癌中的特異性優(yōu)勢(shì)表位，研究者首先評(píng)估了α-LA在不同細(xì)胞系中的表達(dá)。三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞系MDA-MB-231和非TNBC的其他乳腺癌細(xì)胞系表達(dá)的α-LA mRNA水平，顯著高于人乳腺上皮細(xì)胞系等其他細(xì)胞系。研究者構(gòu)建了載藥性能良好、粒徑適宜的HELA-Exos納米制劑，可進(jìn)一步用于體內(nèi)外研究。

體外靶向性研究表明，與Texs相比，HELA-Exos在乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中蓄積量顯著，具有良好的乳腺癌細(xì)胞靶向性。體外藥效實(shí)驗(yàn)顯示，HELA-Exos對(duì)不同類型的乳腺癌細(xì)胞均表現(xiàn)出顯著的殺傷能力。同時(shí)，HELA-Exos顯著促進(jìn)了損傷相關(guān)分子模式(DAMP)如鈣網(wǎng)蛋白(CRT)的產(chǎn)生，在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生ICD效應(yīng)。

研究者進(jìn)一步探索了HELA-Exos在體外細(xì)胞層面的免疫效應(yīng)，檢測(cè)結(jié)果表明，HELA-Exos在體外顯著促進(jìn)了cDC1s成熟和CD8+ T細(xì)胞的活化。

研究者分析了給藥后30天荷瘤小鼠的腫瘤體積變化，結(jié)果顯示HELA-Exos抑制腫瘤作用最為顯著，對(duì)乳腺癌的治療具有很大潛力。體內(nèi)免疫效應(yīng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明HELA-Exos誘導(dǎo)了cDC1s和CD8+ T細(xì)胞在瘤內(nèi)聚集，激活了抗腫瘤免疫。

為了證實(shí)這一策略在人類癌癥治療中的治療潛力，研究者監(jiān)測(cè)了HELA-Exos在患者來(lái)源的腫瘤類器官中的抑瘤效果，并測(cè)試了HELA-Exos是否激活了T細(xì)胞。結(jié)果表明，HELA-Exos在患者源性腫瘤器官共培養(yǎng)系統(tǒng)中顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)，并明顯增強(qiáng)cDC1s抗原交叉提呈和抗腫瘤CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生。

研究者開(kāi)發(fā)并優(yōu)化了一種DC靶向腫瘤細(xì)胞特異性外泌體疫苗，此疫苗將靶向作用于DC的TLR3激動(dòng)劑Hiltonol和ICD誘導(dǎo)劑ELANE共遞送到TME中。這一治療策略增強(qiáng)了TNBC細(xì)胞的免疫原性，并在小鼠異種移植模型和患者來(lái)源的腫瘤類器官激活了原位腫瘤浸潤(rùn)性cDC1s，顯示良好的腫瘤免疫治療效果。

除了乳腺癌之外，這個(gè)基于腫瘤來(lái)源外泌體向腫瘤細(xì)胞輸送ICD誘導(dǎo)劑和佐劑的DC靶向疫苗策略，還有望擴(kuò)展到其他類型腫瘤的治療，為腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇。 (編譯 于娜)