武漢大學(xué)中南醫(yī)院汪付兵和華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院袁純輝團隊，報告了新型DC靶向疫苗用于乳腺癌治療的重要研究成果。(Mol Cancer. 2022, 21: 45. DOI: 10.1186/s12943-022-01515-x)

為了解決DC靶向疫苗面臨的問題、優(yōu)化治療方案，研究者開發(fā)出裝載TLR3激動劑Hiltonol和ICD誘導(dǎo)劑中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(ELANE)的α-LA外泌體(HELA-Exos)，以實現(xiàn)DC原位激活用于乳腺癌治療。

為了確定α-LA是否是乳腺癌中的特異性優(yōu)勢表位，研究者首先評估了α-LA在不同細(xì)胞系中的表達(dá)。三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞系MDA-MB-231和非TNBC的其他乳腺癌細(xì)胞系表達(dá)的α-LA mRNA水平，顯著高于人乳腺上皮細(xì)胞系等其他細(xì)胞系。研究者構(gòu)建了載藥性能良好、粒徑適宜的HELA-Exos納米制劑，可進一步用于體內(nèi)外研究。

體外靶向性研究表明，與Texs相比，HELA-Exos在乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231中蓄積量顯著，具有良好的乳腺癌細(xì)胞靶向性。體外藥效實驗顯示，HELA-Exos對不同類型的乳腺癌細(xì)胞均表現(xiàn)出顯著的殺傷能力。同時，HELA-Exos顯著促進了損傷相關(guān)分子模式(DAMP)如鈣網(wǎng)蛋白(CRT)的產(chǎn)生，在乳腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生ICD效應(yīng)。

研究者進一步探索了HELA-Exos在體外細(xì)胞層面的免疫效應(yīng)，檢測結(jié)果表明，HELA-Exos在體外顯著促進了cDC1s成熟和CD8+ T細(xì)胞的活化。

研究者分析了給藥后30天荷瘤小鼠的腫瘤體積變化，結(jié)果顯示HELA-Exos抑制腫瘤作用最為顯著，對乳腺癌的治療具有很大潛力。體內(nèi)免疫效應(yīng)評價結(jié)果表明HELA-Exos誘導(dǎo)了cDC1s和CD8+ T細(xì)胞在瘤內(nèi)聚集，激活了抗腫瘤免疫。

為了證實這一策略在人類癌癥治療中的治療潛力，研究者監(jiān)測了HELA-Exos在患者來源的腫瘤類器官中的抑瘤效果，并測試了HELA-Exos是否激活了T細(xì)胞。結(jié)果表明，HELA-Exos在患者源性腫瘤器官共培養(yǎng)系統(tǒng)中顯著抑制了腫瘤的生長，并明顯增強cDC1s抗原交叉提呈和抗腫瘤CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生。

研究者開發(fā)并優(yōu)化了一種DC靶向腫瘤細(xì)胞特異性外泌體疫苗，此疫苗將靶向作用于DC的TLR3激動劑Hiltonol和ICD誘導(dǎo)劑ELANE共遞送到TME中。這一治療策略增強了TNBC細(xì)胞的免疫原性，并在小鼠異種移植模型和患者來源的腫瘤類器官激活了原位腫瘤浸潤性cDC1s，顯示良好的腫瘤免疫治療效果。

除了乳腺癌之外，這個基于腫瘤來源外泌體向腫瘤細(xì)胞輸送ICD誘導(dǎo)劑和佐劑的DC靶向疫苗策略，還有望擴展到其他類型腫瘤的治療，為腫瘤患者帶來新的治療選擇。 (編譯 于娜)