福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院黃昌明教授和美國邁阿密大學(xué)Wael El-Rifai教授團(tuán)隊提出幽門螺桿菌促進(jìn)胃癌的新機(jī)制，發(fā)現(xiàn)RASAL2在胃癌中的先前未知的致癌功能，闡明了幽門螺桿菌感染驅(qū)動的胃腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制。幽門螺桿菌感染激活了RASAL2，然后進(jìn)一步激活A(yù)KT/β-catenin信號軸促進(jìn)致癌細(xì)胞擴(kuò)增。(Gastroenterology. 2022年2月5日在線版 DOI: 10.1053/j.gastro.2022.01.046)

RAS信號通路在大約40%的胃癌病例中被異常激活，作為RAS GAP(GTP酶活化蛋白)家族的重要成員，越來越多的研究證據(jù)表明RASAL2在某些人類腫瘤中具有致癌作用，其中幽門螺桿菌感染似乎發(fā)揮關(guān)鍵作用。幽門螺桿菌激活RAS信號的機(jī)制尚不清楚，RASAL2在胃癌中的確切作用未知。

研究者利用生物信息學(xué)分析找到人和小鼠胃腫瘤中異常表達(dá)的11個候選基因，并鎖定表達(dá)上升的RASAL2基因，qRT-PCR結(jié)果證實幽門螺桿菌感染誘導(dǎo)RASAL2 mRNA水平升高，表明RASAL2過表達(dá)是通過轉(zhuǎn)錄機(jī)制介導(dǎo)的。

研究者利用體內(nèi)小鼠模型感染幽門螺桿菌菌株一周或兩周后，受感染的小鼠在mRNA和蛋白質(zhì)水平上顯示RASAL2的上調(diào)以及胃組織中AKT/β-catenin軸的激活，表明RASAL2在小鼠模型的胃腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用。

研究者評估了RASAL2在胃癌中的臨床意義，RASAL2水平與臨床病理學(xué)特征之間無顯著相關(guān)性，提示RASAL2可能是胃腫瘤發(fā)生中固有的早期事件。

從球體、類器官和腫瘤異種移植模型中獲得的結(jié)果顯示， RASAL2能促進(jìn)細(xì)胞擴(kuò)增，研究者探討了RASAL2是否促進(jìn)癌細(xì)胞的化療耐藥。數(shù)據(jù)顯示，與RASAL2陽性患者相比，接受輔助化療的RASAL2陰性患者的生存獲益顯著，這意味著RASAL2陽性胃癌細(xì)胞/患者可能對輔助化療更具抵抗力。RASAL2缺失和順鉑治療在胃癌治療中具有協(xié)同抗腫瘤作用。

該研究提出了幽門螺桿菌感染、炎癥和胃腫瘤發(fā)生中的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的新機(jī)制。通過這種機(jī)制，幽門螺桿菌可以促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)增、腫瘤發(fā)展和癌細(xì)胞的化療耐藥性，RASAL2高表達(dá)促進(jìn)化療耐藥的發(fā)生，并有助于預(yù)測胃癌患者的不良預(yù)后，臨床開發(fā)RASAL2抑制劑或可作為一種新的用藥策略，作為單一藥物或與化療藥物聯(lián)合治療癌癥。 (編譯 張娜)