近期公布的一項(xiàng)開(kāi)放、劑量遞減的Ⅰb期研究和一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的Ⅱ期研究提示, 對(duì)于MET陽(yáng)性的胃癌和胃食管結(jié)合部癌患者，抑制HGF/MET信號(hào)通路的新靶向藥物Rilotumumab 聯(lián)合表阿霉素、順鉑、卡培他濱(ECX)方案與安慰劑聯(lián)合ECX方案相比，無(wú)意料之外的藥物安全事件發(fā)生，而療效更好。該聯(lián)合方案在MET陽(yáng)性的胃癌和胃食管結(jié)合部癌Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中。(Lancet Oncology. 2014年6月23日在線(xiàn)版)

HGF/MET(HGF of the Pathway)信號(hào)通路的失調(diào)可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Rilotumumab為一種完全人源化的中和HGF的單克隆抗體。

本研究納入來(lái)自全球43個(gè)研究中心的患者，旨在評(píng)價(jià)Rilotumumab聯(lián)合ECX方案治療進(jìn)展期胃癌和胃食道結(jié)合部腺癌的安全性、療效、生物標(biāo)志物以及藥物動(dòng)力學(xué)。所有入組患者均滿(mǎn)足以下條件：年齡≥18歲，既往沒(méi)有接受過(guò)系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌和胃食道結(jié)合部腺癌，ECOG評(píng)分為 0~1分。該Ⅰb期研究是開(kāi)放性、劑量遞減研究，目的在于確定Rilotumumab的安全劑量(初始劑量15 mg/kg，靜脈輸注第1天)聯(lián)合ECX方案(第一天，表柔比星50 mg/m2靜脈輸注;第1天，順鉑60 mg/m2靜脈輸注;第1~21天，卡培他濱625 mg/m2，2次/天，口服)，每3周給藥1次。

主要研究終點(diǎn)為患者接受至少一次給藥后的劑量限制性毒性發(fā)生率，并且完成劑量限制性毒性評(píng)估時(shí)間窗(一個(gè)治療周期)。Ⅱ期研究是雙盲的，患者按1∶1∶1隨機(jī)分配到rilotumumab 15 mg/kg、7.5 mg/kg或安慰劑三種劑量組，并分別聯(lián)合ECX化療方案(劑量如上)。分層依據(jù)ECOG體能狀態(tài)和疾病嚴(yán)重程度。Ⅱ期主要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。該研究網(wǎng)站注冊(cè), 號(hào)碼為 NCT00719550。

研究結(jié)果顯示：9例患者中有7例進(jìn)入Ⅰb期研究，接受至少1次劑量的Rilotumumab(15 mg/kg)治療，其中2例出現(xiàn)三種劑量限制性毒性：手足綜合征、腦缺血和深靜脈血栓形成。在第Ⅱ期研究階段，121例患者被隨機(jī)分配到三組(Rilotumumab 15 mg/kg組 40例;7.5 mg/kg組 42例;安慰劑組 39例)。中位PFS分別是：15 mg/kg組 5.1月(95% CI：2.9~7.0)，7.5 mg/kg 組 6.8月(4.5~7.5)，兩組聯(lián)合為5.7月(4.5 ~7.0)，安慰劑組4.2月(2.9~4.9)。與安慰劑相比，15 mg/kg組和7.5 mg/kg組的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為0.69(80 % CI：0.49~0.97;P= 0.164)和0.53(80% CI：0.38~0.73;P=0.009)，聯(lián)合組 0.60(80% CI：0.45~0.79;P=0.016)。任何級(jí)別的副作用在Rilotumumab聯(lián)合組比安慰劑組多見(jiàn)，包括血液學(xué)毒性(中性粒細(xì)胞減少54% vs 33%;貧血40% vs 28 %;血小板減少11% vs 無(wú))，外周水腫27% vs 8% 和靜脈血栓20% vs 13%。Rilotumumab聯(lián)合組的3~4 級(jí)不良反應(yīng)更多見(jiàn)，包括中性粒細(xì)胞減少癥(44% vs 11 %)和靜脈血栓形成(20% vs 10%)。嚴(yán)重不良事件中除了貧血在Rilotumumab聯(lián)合組多見(jiàn)外(12% vs 0)，其它事件在各組間無(wú)顯著差異。

(編譯 房雪峰 審校 袁瑛)

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

張?zhí)K展、袁瑛述評(píng)：

HGF/MET信號(hào)通路的失調(diào)可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。作為一種完全人源化的中和HGF的單克隆抗體——Rilotumumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)ECX方案在這個(gè)Ⅰb期和Ⅱ期研究中顯示出了活性和可接受的安全性。主要副作用表現(xiàn)為手足綜合征、腦缺血和深靜脈血栓形成，且為劑量限制性。HGF/MET信號(hào)通路有望成為晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌的一個(gè)新治療靶點(diǎn)，且與化療有一定的協(xié)同效應(yīng)。