會(huì)上報(bào)告的DESTINY-Breast04研究宣布達(dá)到主要研究終點(diǎn)，ADC類藥物T-DXd突破了HER2低表達(dá)乳腺癌治療瓶頸，為患者帶來了新的治療選擇。(摘要號(hào) LBA3)

研究結(jié)果表明在HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，無論激素受體狀態(tài)如何，T-DXd的無進(jìn)展生存期和總生存期均顯著長于醫(yī)生選擇的化療。這些結(jié)果有可能改善超過一半歷史上歸類為HER2陰性乳腺癌患者的治療結(jié)局。

DESTINY-Breast04研究是一項(xiàng)雙臂、開放標(biāo)簽、全球多中心的Ⅲ期臨床研究，探索了T-DXd在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中的療效及安全性。該研究入組HER2 IHC1+或IHC2+/FISH-，未接受過HER2靶向治療，既往轉(zhuǎn)移階段接受過1~2線化療方案的晚期乳腺癌患者，如果HR+則至少接受1種內(nèi)分泌治療后進(jìn)展且不能從進(jìn)一步內(nèi)分泌治療中獲益的HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者，按照2∶1比例隨機(jī)接受T-DXd(5.4 mg/kg，每3周靜脈注射一次)治療或醫(yī)生選擇的化療(TPC：卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白紫杉醇)組。主要終點(diǎn)是基于盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估(BICR)的HR+患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，次要終點(diǎn)包括BICR評(píng)定的所有患者的PFS、HR+及所有患者的總生存期(OS)、經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率(ORR)、緩解期(DoR)。并根據(jù)IHC評(píng)分( 1+ vs. 2+)/ISH-、一線vs.二線既往化療、HR陽性(既往CDK4/6抑制劑治療與否)vs.陰性，進(jìn)行分層分析。

從2018年12月27日至2021年12月31日，在亞洲、歐洲和北美約225個(gè)研究中心共計(jì)入組557例患者，T-DXd組和TPC組分別入組373例和184例患者，其中，分別有331例(88.7%)和163例(88.6%)為激素受體陽性。在TPC組，分別有51.1%、20.1%、10.3%、10.3%和8.2%接受艾日布林、卡培他濱、白蛋白紫杉醇、吉西他濱或紫杉醇的治療。兩組患者的人口學(xué)和臨床特征相似，如下圖所示。其中，亞洲人群占比近40%，58%為HER2 IHC評(píng)分1+，基線肝轉(zhuǎn)移患者約占70%、肺轉(zhuǎn)移患者占比30%以上。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，有超過60%既往接受過≥3線全身治療。

結(jié)果顯示，DESTINY-Breast04達(dá)到主要終點(diǎn)，BICR評(píng)估的HR+患者的PFS，T-DXd組是TPC組的近2倍之多，分別為10.1個(gè)月和5.4個(gè)月(HR=0.51，95%CI 0.40~0.64，P<0.0001)。關(guān)鍵次要終點(diǎn)結(jié)果顯示，T-DXd組對(duì)比TPC組，BICR評(píng)估的總體人群的PFS分別為9.9個(gè)月和5.1個(gè)月(HR=0.50，95%CI 0.40~0.63，P<0.0001)，仍接近2倍的生存優(yōu)勢。

HR+患者的OS和總體人群的OS，T- DXd組較TPC組延長超過6個(gè)月，分別為23.9個(gè)月 vs. 17.5個(gè)月(HR=0.64，95%CI 0.48~0.86，P=0.0028)和23.4個(gè)月 vs. 16.8個(gè)月(HR=0.64，95% I 0.49~0.84，P=0.0010)。在短期療效指標(biāo)方面，無論激素受體狀態(tài)如何，T- DXd組均顯著優(yōu)于TPC組，在HR+患者中，T- DXd組確認(rèn)的ORR為TPC組的三倍(52.6% vs. 16.3%)，DoR延長近4個(gè)月(10.7個(gè)月vs. 6.8個(gè)月);對(duì)于HR-患者，兩組確認(rèn)的ORR分別為50.0%和16.7%，DoR分別為8.6個(gè)月和4.9個(gè)月。探索性終點(diǎn)結(jié)果分析顯示，對(duì)于HR-患者，T- DXd組的PFS較TPC組延長近3倍，分別為8.5個(gè)月和2.9個(gè)月;OS延長近10個(gè)月，分別為18.2個(gè)月和8.3個(gè)月。

安全性方面，本次公布數(shù)據(jù)與已知安全性特征一致，總體獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，中位治療持續(xù)時(shí)間T-DXd組為8.2個(gè)月，TPC組為3.5個(gè)月。治療終止相關(guān)的最常見治療期不良事件T-DXd組為ILD/肺炎，發(fā)生率為8.2%，TPC組為周圍感覺神經(jīng)病變(2.3%);劑量降低相關(guān)的最常見治療中出現(xiàn)的不良事件，T-DXd組為惡心和疲乏(4.6%)，TPC組為中性粒細(xì)胞減少(14.0%)。

研究結(jié)果顯示，T-DXd是第一個(gè)與醫(yī)生選擇化療方案相比，在PFS和OS方面顯示前所未有的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義改善的HER2靶向治療藥物，且所有亞組獲益程度相似，包括HER2 IHC狀態(tài)和既往CDK4/6抑制劑使用情況等，該研究確立了HER2低表達(dá)mBC患者為新的可靶向治療人群，T-DXd成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。意味著T-DXd已經(jīng)突破了HER2靶向治療的瓶頸，此后HER2低表達(dá)患者將擺脫無藥可用的困境。 (編譯 韓婧)