在BRAF基因突變黑色素瘤臨床前模型中，將MEK抑制劑與BRAF抑制劑聯(lián)合使用可以增加腫瘤增長抑制，延緩獲得性耐藥，抑制MAPK通路異常激活。美國Jonsson綜合癌癥中心Ribas等評估了BRAF基因突變的晚期黑色素瘤患者聯(lián)合使用Vemurafenib 與Cobimetinib的安全性和有效性。(Lancet Oncol. 2014年7月16日在線版)

研究者在BRAF V600基因突變的晚期黑色素瘤患者中開展了一項Ib期研究。我們納入了Vemurafenib治療后近期進展和未應(yīng)用BRAF基因抑制劑治療的患者。在記錄遞增階段的研究中， Vemurafenib 720 mg或960 mg，一天兩次連續(xù)服用，Cobimetinib 60 mg、80 mg、100 mg每天一次，服用14天休息14天(14/14)、服用21天休息7天(21/7)，或連續(xù)服用(28/0)。

主要終點為藥物聯(lián)合使用的安全性、識別劑量限制性毒性及最大耐受劑量。有效性是重要的第二終點。所有接受Vemurafenib和Cobimetinib的患者均被納入安全性和有效性分析(意向處理)。本研究已累計完成并且所有的分析均最終完成。本研究在網(wǎng)站中注冊編號為NCT01271803。

結(jié)果顯示，129例患者接受了十種給藥方案的Vemurafenib 與Cobimetinib聯(lián)合治療，其中66例為Vemurafenib治療后近期進展，63例為未應(yīng)用BRAF基因抑制劑治療的患者。劑量限制性毒性效應(yīng)在4例患者中出現(xiàn)，一例接受Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 80 mg qd 14/14的患者出現(xiàn)了長達7天以上的3級疲乏，一例接受Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 60 mg qd 21/7的患者出現(xiàn)了3級QTc延長，兩例接受Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 60 mg qd 28/0的患者分別出現(xiàn)了3級口腔炎、乏力及關(guān)節(jié)痛、肌痛。最大耐受劑量為Vemurafenib 960 mg bid及Cobimetinib 60 mg qd 21/7。

在所有給藥方案中，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(83例，64%)、非痤瘡樣皮疹(77例，60%)、肝酶異常(64例，50%)、疲乏(62例，48%)、惡心(58例，45%)、光過敏(52例，40%)，大部分不良反應(yīng)是輕到中度的。最常見的3-4級不良反應(yīng)為皮膚鱗癌(12例，9%;均為3級)、堿性磷酸酶升高(11例，9%)、貧血(9例，7%)。

66例Vemurafenib治療后近期進展的患者中有10例(15%)確認(rèn)為客觀有效，中位PFS為2.8個月(95% CI 2.6-3.4)。63例未應(yīng)用BRAF基因抑制劑治療的患者中有55例(87%)確認(rèn)為客觀有效，其中6例(10%)完全緩解，中位PFS為13.7個月(95% CI 10.1-17.5)。

該研究提示，當(dāng)Vemurafenib 與Cobimetinib控制在各自最大耐受劑量以下時，聯(lián)合用藥是安全和可耐受的。在抗腫瘤效果方面兩藥聯(lián)合是有希望的，進一步的驗證性研究已經(jīng)批準(zhǔn)在BRAF基因突變的晚期黑色素瘤患者(尤其是從應(yīng)用BRAF基因抑制劑治療者)中開展。

(編譯 盛錫楠 審校 郭軍)