手術(shù)開始前注射一種神奇的藥物，使腫瘤細(xì)胞發(fā)光，術(shù)者可以清晰的看到腫瘤的范圍和走向，從而盡可能切除全部腫瘤，減少損傷周圍健康組織。這些聽起來也許太過科幻，但很快即將成為現(xiàn)實。這種新型的腫瘤染色(tumor paint)物質(zhì)在犬類腫瘤中已得到驗證，結(jié)果令人興奮。目前，正在開展人類Ⅰ期臨床研究。(源自Medscape網(wǎng)站)

腫瘤染色是由James Olson及其同事在華盛頓大學(xué)和西雅圖兒童醫(yī)院開發(fā)的。該方法力圖幫助手術(shù)醫(yī)生在手術(shù)中清晰的分辨腫瘤細(xì)胞，彌補術(shù)前影像學(xué)檢查和術(shù)中單純?nèi)庋塾^察的不足，從而提高切除全部腫瘤而保護正常組織的可能性。該技術(shù)已經(jīng)在腦、前列腺、乳腺、結(jié)腸、皮膚等腫瘤中得到驗證。

腫瘤染色的創(chuàng)意來自Richard Ellenbogen，為華盛頓大學(xué)神經(jīng)外科系主任，曾經(jīng)花費了12個小時為一位17歲的女孩切除腦腫瘤。即使擁有25年的臨床經(jīng)驗和最先進的輔助工具，他仍然很難區(qū)分腫瘤組織和正常組織。Olson醫(yī)生在一次采訪中說，盡管Ellenbogen醫(yī)生認(rèn)為保存了正常腦組織沒有切除，但最終卻發(fā)現(xiàn)這些組織為腫瘤組織。這個案例證明現(xiàn)有的輔助工具在區(qū)分腫瘤組織和正常腦組織時并不完美。因此，Olson醫(yī)生和Ellenbogen醫(yī)生決定共同來尋找可以點亮腫瘤細(xì)胞的分子。

漫長的發(fā)現(xiàn)之旅

然而，尋找這種分子花費了25年的時間。當(dāng)Olson醫(yī)生在密西根大學(xué)藥學(xué)系攻讀博士學(xué)位時，研發(fā)了一種放射性藥物，可以使腦腫瘤在PET中顯像。當(dāng)他成功答辯后，被問及將來的打算，Olson醫(yī)生說到，現(xiàn)在我們知道如何把放射性核素放入腫瘤細(xì)胞中了，下一步需要把可見光放入腫瘤細(xì)胞中，幫助手術(shù)醫(yī)生在術(shù)中分辨腫瘤細(xì)胞。

當(dāng)Olson醫(yī)生開始尋找解決方法時，技術(shù)還不足以支持這個想法。但是，當(dāng)這位17歲的女孩的手術(shù)結(jié)果令人失望時，時機已經(jīng)成熟。該方法的主要難點是尋找一種能發(fā)光的物質(zhì)。這時，一名在Olson實驗室工作的神經(jīng)外科的住院醫(yī)Gabikian醫(yī)生，在回顧文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)，位于阿拉巴馬的一個實驗室在研究蝎子毒(scorpion venom)，該毒素與腦腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，不會結(jié)合到正常腦組織上。Chlorotoxin (CTX)是在蝎子毒中發(fā)現(xiàn)的一個36個氨基酸的多肽，可以通過血腦屏障。它可以阻斷氯離子通道，并與基質(zhì)金屬蛋白酶2結(jié)合，該蛋白酶在膠質(zhì)瘤和相關(guān)腫瘤中表達(dá)增高，而正常腦組織并不表達(dá)。

Olson選擇了Cy5.5作為熒光分子，可以發(fā)射近紅外光譜。該波段的光線被水和血紅蛋白吸收少，可以用于術(shù)中顯像。最終合成了CTX:Cy5.5，將該合成物質(zhì)注射到小鼠背部的移植人腦瘤中，不到一個小時，腫瘤開始發(fā)光，可以明確的與小鼠其他部分區(qū)分。初次實驗既獲得成功，所有人都為之興奮。

后續(xù)的研究也很順利。在超過50個小鼠的研究中，CTX:Cy5.5信號標(biāo)記的組織經(jīng)過病理證實均為腫瘤，而周圍組織均為正常組織。利用現(xiàn)有的其他技術(shù)，例如MRI，腫瘤組織需有超過100萬個腫瘤細(xì)胞時才能區(qū)分開;而使用CTX:Cy5.5時，即使少于2000個腫瘤細(xì)胞也可區(qū)分出來;比MRI敏感500倍。

牛刀小試

基礎(chǔ)研究的成功后，Olson醫(yī)生開始了臨床研究。Blaze生物科技公司在2010年開始資助該項目，研究在位于西雅圖的弗雷德-哈欽森癌癥研究中心授權(quán)開展。Blaze公司的CEO和總經(jīng)理Heather Franklin在接受Medscape Medical News采訪時說到，當(dāng)Jim Olson尋求合作時，我立刻意識到這項技術(shù)必定令人矚目，馬上開始了合作。

在2013年12月，Blaze公司宣布正式開始腫瘤染色的臨床研究，藥物的名字為BLZ-100。該藥物中CTX多肽使用標(biāo)準(zhǔn)固態(tài)法合成，重折疊后連接到一種吲哚氰綠的衍生物上。

Ⅰ期臨床研究在澳大利亞開展，入組患者為皮膚癌患者，包括基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、無黑色素的惡性黑色素瘤等。選擇皮膚癌是因為可以很清晰的觀察到藥物的效果。Ⅰ期研究的目的是研究手術(shù)前靜脈注射BLZ-100后的安全性和耐受性。目前，尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。該研究的另一個目的是研究該藥物的藥代動力學(xué)和皮膚腫瘤的熒光信號。

腫瘤染色從實驗室進入臨床研究僅用了不到兩年的時間。Blaze公司和Olson醫(yī)生的實驗室正在合作開發(fā)更多的備選藥物。

犬類研究結(jié)果令人興奮

盡管該技術(shù)在人類研究中剛剛起步，犬類已經(jīng)可以從中獲益。一項動物研究納入了27例患有惡性腫瘤的狗，患狗接受了手術(shù)切除治療，研究由華盛頓州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院完成。很多犬類腫瘤與人類腫瘤相似，包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、粘膜鱗狀細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤。腫瘤大小、類型、周圍組織、體重指數(shù)等的多樣性使得犬類成為評價BLZ-100特征的最佳研究對象。研究的內(nèi)容包括腫瘤染色程度、背景染色情況、有效顯像劑量等。該研究向人們證實該藥物可以在腫瘤中聚集，并發(fā)現(xiàn)了何種腫瘤可以從該技術(shù)中明顯獲益。盡管該犬類研究屬于獸醫(yī)學(xué)的臨床研究，但仍可作為藥物研究的臨床前研究。

研究者們正在準(zhǔn)備進行Ⅱ期臨床研究，Blaze公司將進一步提供資助。進一步的研究內(nèi)容包括確認(rèn)沒有明顯的毒副作用和沒有其他預(yù)料之外的問題。此外，發(fā)現(xiàn)最有效的腫瘤類型和最有效的術(shù)中顯像方法也是研究的目的之一。熒光顯像是目前使用的術(shù)中顯像方法，仍有許多改進的空間。軟組織肉瘤是腫瘤染色最有效的腫瘤類型。該類型的腫瘤在犬類中常見，并與人類軟組織肉瘤非常類似，該類型腫瘤將是下一步研究的重點。不過，腫瘤染色情況還沒有最終改變標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)程序;下一步研究的內(nèi)容包括使用該技術(shù)協(xié)助進行術(shù)中決策的制訂，與術(shù)中病理結(jié)果相配合，這也是設(shè)計該藥物的初衷。

萬事俱備

使用BLZ-100需要一套顯像系統(tǒng)。盡管有很多紅外顯像設(shè)備，但沒有針對該藥物中吲哚氰綠的設(shè)備。位于洛杉磯的Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心的研究者使用標(biāo)準(zhǔn)電荷耦合器件(CCD)研發(fā)了腫瘤顯像系統(tǒng)。該系統(tǒng)同時捕捉可見光和近紅外光，并傳輸?shù)礁叻直媛曙@示器。近期發(fā)表的一項研究證實了使用標(biāo)準(zhǔn)CCD記錄經(jīng)BLZ-100染色的腦腫瘤的熒光信號的可行性(Neurosurg Focus. 2014;36:e1)。該系統(tǒng)實時的為手術(shù)醫(yī)師提供高分辨率的腫瘤圖像，它可以分辨最小1 mm的腫瘤和3 mm深的腫瘤組織，不會錯過腫瘤衛(wèi)星病灶，可以協(xié)助手術(shù)醫(yī)師完整切除腫瘤。進一步的人類臨床研究將可能在今年秋季開始。

(編譯 張濤)