美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)腫瘤藥物咨詢委員會(huì)(Oncologic Drugs Advisory Committee,ODAC)的大部分專家投票反對(duì)加速審批用于治療卵巢癌患者亞組的分子靶向藥物奧拉帕尼(olaparib)。(源自FDA官方網(wǎng)站)

在本次審批中，奧拉帕尼(阿斯利康生產(chǎn))被用于BRCA基因胚系突變的鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌女性患者的維持治療，這些患者既往對(duì)鉑類為基礎(chǔ)的化療方案達(dá)到完全緩解或部分緩解。委員會(huì)中有11票反對(duì)加速審批，2票同意。

根據(jù)Medscape醫(yī)學(xué)新聞去年所報(bào)道的一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)的亞組分析，奧拉帕尼延長(zhǎng)了化療和疾病進(jìn)展之間的時(shí)間。阿斯利康公司正在此基礎(chǔ)上提出了加速審批的申請(qǐng)。

公司發(fā)言人指出，目前阿斯利康公司正在進(jìn)行一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)SOLO2試驗(yàn)以證實(shí)其結(jié)果，本試驗(yàn)應(yīng)在2015年年底前完成。加速審批能在本試驗(yàn)完成前就向患者提供這種藥物。 ODAC專家的建議則是可以等到SOLO2試驗(yàn)結(jié)束后再進(jìn)行審批。

奧拉帕尼是一種多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑，它通過DNA修復(fù)機(jī)制阻斷癌細(xì)胞，但對(duì)正常細(xì)胞沒有影響。該藥物已經(jīng)開發(fā)了一段時(shí)間，但是既往的卵巢癌臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果阻止了該藥物的進(jìn)一步發(fā)展。但是，一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)的回顧性亞組分析顯示，BRCA基因突變的患者可以從中獲益。

這項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)招募了帶或不帶基因突變的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者。患者被隨機(jī)分配到奧拉帕尼組(400mg，即8粒50 mg膠囊，po，bid)或安慰劑組。

總體而言，中位無(wú)進(jìn)展生存期奧拉帕尼組優(yōu)于安慰劑組(8.4個(gè)月vs 4.8個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)降低65%(P<0.00001)。

然而，兩組總生存期無(wú)顯著性差異。與維持期不進(jìn)行任何治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，奧拉帕尼組對(duì)患者生活質(zhì)量沒有影響。

BRCA基因突變的亞組分析中，奧拉帕尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期比安慰劑組延長(zhǎng)了7.1個(gè)月(11.2個(gè)月vs 4.1個(gè)月)，風(fēng)險(xiǎn)降低了83%。阿斯利康公司認(rèn)為改善程度超過6個(gè)月表示有顯著的臨床療效。

專家委員會(huì)對(duì)亞組分析結(jié)果獲得的方式提出疑問。公司研究人員在部分患者身上采取回顧性的方式分析血液樣本以獲得其基因突變狀態(tài)方面的信息。但是否抽取血液樣本是可選擇的，不是必須的，因此并沒有得到所有患者的基因突變狀態(tài)信息。

委員會(huì)主任委員、克利夫蘭醫(yī)院陶西格癌癥研究所副教授Mikkael Sekeres博士指出，回顧性分析并非是FDA專家委員會(huì)所習(xí)慣的方式，“我們看慣了大規(guī)模的前瞻性研究?！彼f(shuō)，委員會(huì)還注意到，有些患者服用這種藥物后出現(xiàn)了繼發(fā)性癌癥，骨髓增生異常綜合征或急性髓性細(xì)胞白血病。 FDA的數(shù)據(jù)顯示，骨髓增生異常綜合征的年總發(fā)病率是0.0033%(每十萬(wàn)人之3.3)，而本研究的發(fā)病率為2.2%(1例疑似和確診3例)。

Sekeres博士指出：“雖然整體的副作用相對(duì)較小，但我們還是注意到了維持用藥期間內(nèi)部分患者出現(xiàn)了2個(gè)半月的惡心或3個(gè)月的腹痛。雖然無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了，但部分患者會(huì)服用控制副作用的藥物。而在標(biāo)準(zhǔn)治療中，因?yàn)闆]有使用任何藥物，患者也不會(huì)有任何副作用?！蔽瘑T會(huì)也注意到患者的生活質(zhì)量沒有得到改善，公司代表則指出生活質(zhì)量也沒有惡化。

委員會(huì)對(duì)三期臨床試驗(yàn)是否能夠重現(xiàn)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑。原因是藥物配方發(fā)生改變 - 從8×50 mg，一天兩次，改成2×300 mg，一天兩次。兩種藥品規(guī)則之間的生物等效性令人懷疑。

會(huì)議上，專家們還討論了多大的治療效果能夠支持最終的審批結(jié)果，以及無(wú)進(jìn)展生存期能否代替總生存期作為研究終點(diǎn)。然而，他們沒有達(dá)成任何共識(shí)。

Sekeres 博士指出：“這聽起來(lái)像公司將不得不坐下來(lái)與FDA討論他們是否仍然可以使用無(wú)進(jìn)展生存期作為研究終點(diǎn)，還是他們不得不將其改變?yōu)榭偵嫫凇！?/p>

生存問題依舊是臨床試驗(yàn)中最關(guān)心的問題。 “在過去的十年中，無(wú)進(jìn)展生存期被視作可以接受的研究重點(diǎn)?，F(xiàn)在人們要求更多的藥物?！?/p>

Sekeres博士在本屆咨詢委員會(huì)的任期于本次會(huì)議時(shí)結(jié)束。他希望FDA同意他成為委員會(huì)會(huì)議的臨時(shí)成員。該機(jī)構(gòu)已經(jīng)將其3年任期延長(zhǎng)至5年。

(編譯 程熠)