RC-48是一款新型人源化抗HER2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，已在胃癌獲批適應(yīng)證，本次會上公布了3項(xiàng)RC-48在晚期尿路上皮癌中治療價值的研究。RC-48不僅單藥獲得50.5%的有效率，與PD-1聯(lián)合獲得71.8%的增值加效。

RC48-C014研究(NCT04264936)報告了RC48-ADC聯(lián)合特瑞普利單抗(Toripalimab)在局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的Ⅰb/Ⅱ期研究初步結(jié)果，臨床前研究表明，ADC與PD-1抑制劑可能有協(xié)同抗瘤作用。(摘要號 4518)

截至2022年4月22日，本研究RP2D為 RC48-ADC 2 mg/kg+JS001 3 mg/kg，劑量遞增期入組6例患者，劑量擴(kuò)展期入組35例患者。

截至2022年4月22日，39例至少有兩次腫瘤評估的患者中，cORR為71.8%，包括3例CR(7.7%)，25例PR(64.1%);DCR為92.3%。一線cORR 為73.9%，六個亞組HER2 IHC(2+/3+) PD-L1(+)、HER2 IHC(2+/3+) PD-L1(-)、HER2 IHC(1+) PD-L1(+)、HER2 IHC(1+)PD-L1(-)、HER2 IHC(0) PD-L1(+)、HER2 IHC(0) PD-L1(-)的cORR分別為85.7%、86.7%、50%、60%、0和50%?？傮wmPFS 為 9.2 個月，mOS未達(dá)到。

RC48-ADC(DV)聯(lián)合Toripalimab在mUC患者中顯示良好療效。在mUC患者中，cORR為71.8%。隨著HER2或PD-L1表達(dá)增加，ORR值升高。

既往一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示，RC48-ADC對于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的HER2表達(dá)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌有較好療效。部分免疫組化HER2陽性(IHC 2+)但FISH陰性患者仍可從RC48-ADC治療獲益。會上報告了探討RC48-ADC在HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的開放、單中心、單臂Ⅱ期臨床研究(RC48-C011)。(摘要號 4519)

入選標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)證實(shí)的晚期尿路上皮癌，HER2陰性(IHC 0或1+)，ECOG PS 0~1，既往接受過至少1次系統(tǒng)性治療。患者接受RC48-ADC 2mg/kg 每2周一次治療，直到疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、撤回同意書或研究終止。主要試驗(yàn)?zāi)康氖怯^察抗腫瘤的有效性及安全性。主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率，次要研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期、疾病控制率及總生存。

截至2022年2月，研究入組19例患者。中位年齡為64歲。其中6例患者HER2 IHC 0，13例患者HER2 IHC 1+。多數(shù)患者(13/19例)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。15例(79%)患者接受至少2線系統(tǒng)治療。

19例患者可評估療效。客觀緩解率為26.3%， 疾病控制率為94.7%(18/19例)。中位無進(jìn)展生存期為5.5個月，中位生存期為16.4個月。6例HER2 IHC 0患者最佳療效均為疾病穩(wěn)定。HER2 IHC 1+患者客觀緩解率為38%(5/13例)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者為31%(4/13例)，肝轉(zhuǎn)移者為17%(1/6例)，≥2線系統(tǒng)治療者為27%(4/15例)。

常見的治療相關(guān)不良事件包括白細(xì)胞減少(52.6%)、感覺減退(47.4%)、脫發(fā)(47.4%)、AST升高(42.1%)、ALT升高(42.1%)，中性粒細(xì)胞減少(42.1%)、疲勞(42.1%)、惡心(26.3%)、嘔吐(15.8%)。這些不良事件大多數(shù)是1級或2級。3級的不良事件為中性粒細(xì)胞減少(10.5%)。與RC48-ADC相關(guān)的嚴(yán)重不良事件僅有1例，為血磷酸肌酸激酶增加。

該Ⅱ期研究證實(shí)了RC48對HER2陰性晚期尿路上皮癌患者的療效，特別是IHC 1+患者的療效，總體中位OS為16.4個月。RC48不良反應(yīng)可耐受、可控。RC48-ADC在HER2陰性晚期尿路上皮癌中安全有效。

RC48-ADC治療HER2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的RC48-C005和RC48-C009研究匯總分析顯示，2017年11月至2020年9月，共入組107名HER2過表達(dá)(IHC2+或3+)LA/mUC患者, 其中包括80名男性，中位年齡63歲。(摘要號 4520)

經(jīng)IRC評估的cORR為50.5%。BOR為CR 1例，PR 53例，SD 34例。DCR為82.2%。預(yù)設(shè)亞組中觀察到相似療效應(yīng)答。肝轉(zhuǎn)移患者cORR為52.1%(25/48例)，而既往PD-1/L1治療患者的cORR為55.6%(15/27例)。HER2 IHC2+且FISH+或IHC3+患者cORR為62.2%(28/45例)，HER2 IHC2+且FISH未知患者的cORR為55.6%(5/9例)，HER2 IHC2+且FISH-患者cORR為39.6%(21/53例)。

107名受試者的平均OS隨訪時間為19.1個月。在這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，中位OS均超過1年，在當(dāng)前匯總分析中，mOS為14.2個月，持續(xù)延長。mPFS為5.9個月。58例(54.2%)受試者發(fā)生≥3級TRAE?！?級TRAEs(≥5%)包括感覺減退(15.0%)、中性粒細(xì)胞減少(12.1%)和r-GT升高(5.6%)。

該匯總分析顯示，RC48-ADC(DV)可顯著提高既往接受過至少一次全身化療HER2過表達(dá)(IHC2+或3+)LA/mUC患者緩解率，顯示長期生存益處及可管理的安全性。預(yù)設(shè)亞組中也觀察到類似療效反應(yīng)，如既往接受I-O藥物治療患者、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者。

(編譯 王宇)