美國(guó)UCSF海倫·迪勒家庭綜合癌癥中心Kelley等報(bào)告的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)化、Ⅲ期臨床試驗(yàn)(COSMIC-312)顯示，卡博替尼加阿替利珠單抗可能是晚期肝細(xì)胞癌患者的一種治療選擇，但還需要進(jìn)一步的研究。(Lancet Oncol. 2022年7月4日在線版)

卡博替尼聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑在實(shí)體腫瘤中已顯示出臨床活性。COSMIC-312試驗(yàn)評(píng)估了卡博替尼+阿替利珠單抗對(duì)比索拉非尼作為晚期肝細(xì)胞癌一線全身治療的療效。

COSMIC-312是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、隨機(jī)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在32個(gè)國(guó)家的178個(gè)中心招募了年齡在18歲及以上的晚期肝癌患者，這些患者不能接受治愈性治療或局部治療，既往未接受全身抗癌治療。纖維板層癌、肉瘤樣肝細(xì)胞癌或合并肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌的患者不符合條件。允許腫瘤累及包括門靜脈在內(nèi)的主要血管。

根據(jù)RECIST v1.1，患者需要有可測(cè)量的疾病，巴塞羅那臨床肝癌分期為B期或C期的疾病，ECOG PS評(píng)分為0或1，良好的器官和骨髓功能，以及Child-Pugh A級(jí)。如果在隨機(jī)分組前超過28天，則允許既往切除、腫瘤消融、放療或動(dòng)脈化療。

患者被按照2︰1︰1的比例隨機(jī)分配口服卡博替尼(40 mg，每日1次)加阿替利珠單抗(1200 mg，每3周)、單藥索拉非尼(400 mg，每日2次)或口服單藥卡博替尼(60 mg，每日1次)。隨機(jī)分組時(shí)按疾病病因、地理區(qū)域、有無肝外疾病或大血管侵犯進(jìn)行分層。

雙重主要終點(diǎn)是隨機(jī)分配給卡博替尼+阿替利珠單抗或索拉非尼聯(lián)合治療的前372例患者(ITT人群)中按照RECIST 1.1評(píng)估的無進(jìn)展生存期，以及所有隨機(jī)分配到卡博替尼+阿替利珠單抗或索拉非尼的總生存期(ITT人群)。該研究報(bào)告了無進(jìn)展生存期和同期的中期總生存期分析。該試驗(yàn)已在網(wǎng)站注冊(cè),編號(hào)為NCT03755791。

數(shù)據(jù)截止時(shí)(2021年3月8日)的分析包括2018年12月7日至2020年8月27日隨機(jī)分配的前837例患者，分別接受卡博替尼+阿替利珠單抗(432例)、索拉非尼(217例)或單藥卡博替尼(188例)。在可供無進(jìn)展生存分析的ITT人群和ITT總?cè)巳褐?，中位隨訪時(shí)間分別為15.8個(gè)月(IQR：14.5~17.2個(gè)月)和13.3個(gè)月(IQR：10.5~16.0個(gè)月)。

聯(lián)合治療組的中位無進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月(99%CI 5.6~8.3個(gè)月)，索拉非尼組中位無進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月(99%CI 2.8~7.0個(gè)月;HR=0.63，99%CI 0.44~0.91，P=0.0012)。聯(lián)合治療組的中位總生存期(中期分析)為15.4個(gè)月(96%CI 13.7~17.7個(gè)月)，索拉非尼組的中位總生存期為15.5個(gè)月(96%CI 12.1個(gè)月~不可測(cè);HR=0.90，96%CI 0.69~1.18，P=0.44)。

最常見的3~4級(jí)不良事件是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(聯(lián)合治療組9%，單藥索拉非尼組3%，單藥卡博替尼組6%)、高血壓(9% vs. 8% vs. 12%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(9% vs. 4% vs. 10%)、以及手足紅腫感覺障礙(8% vs. 8% vs. 9%);聯(lián)合治療組有78例(18%)，索拉非尼組有16例(8%)患者，單藥卡博替尼組有24例(13%)患者發(fā)生嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件。

聯(lián)合治療組有6例(1%)患者(腦病、肝衰竭、藥物性肝損傷、食管靜脈曲張出血、多器官功能障礙綜合征和腫瘤溶解綜合征)，索拉非尼組有1例(<1%)患者(全身健康狀況惡化)，單藥卡博替尼組有1例(<1%)患者發(fā)生治療相關(guān)的5級(jí)事件(胃腸道出血)。

(編譯 歐若蘭)