美國(guó)普羅維登斯癌癥研究所Young等報(bào)告的一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)顯示，在局部晚期直腸癌患者的新輔助放化療中，添加galunisertib將完全緩解率提高到了32%，且耐受性良好，但需要在隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估。（Lancet Oncol. 2022年8月8日在線版）

TGF-β是一種免疫抑制細(xì)胞因子，在結(jié)直腸癌中表達(dá)上調(diào)。TGF-β阻斷改善了結(jié)直腸腺癌臨床前模型中放化療的反應(yīng)。該研究的目的是驗(yàn)證在局部晚期直腸癌患者中，新輔助放化療中加入TGF-β Ⅰ型受體激酶抑制劑galunisertib可以提高的病理完全緩解率的假設(shè)。

這是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的單臂Ⅱ期研究，在美國(guó)波特蘭的兩個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行。符合條件的患者為既往未經(jīng)治療，局部進(jìn)展，直腸腺癌，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)評(píng)估的ⅡA~ⅢC或Ⅳ期；ECOG PS為0~2；年齡為18歲及以上。

參與者完成了兩個(gè)14天的療程（口服galunisertib 150 mg，每天兩次），在氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的放化療前和期間（放療期間，靜脈給藥氟尿嘧啶225 mg/m2，每天24小時(shí)，每周7天；或口服卡培他濱825 mg/m2，每周5天，每天兩次；放射治療為50.4~54.0 Gy/28~30 f）。5~9周后對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)估。完全緩解的患者可以選擇非手術(shù)治療，并繼續(xù)接受改良FOLFOX6（第1天靜脈給藥亞葉酸鈣400 mg/m2；第1天靜脈給藥氟尿嘧啶400 mg/m2，隨后2400 mg/m2，超過(guò)46小時(shí)；第1天靜脈給藥奧沙利鉑85 mg/m2，每2周，共8個(gè)周期）或CAPEOX（第1天靜脈給藥奧沙利鉑130 mg/m2，口服卡培他濱1000 mg/m2，每天兩次，共14天，每3周為一個(gè)周期，4個(gè)周期）。

未完全緩解的患者接受手術(shù)切除。主要終點(diǎn)是完全緩解率，包括繼續(xù)接受手術(shù)患者的病理完全緩解，或非手術(shù)患者最后一次治療1年后仍保持臨床完全緩解。安全性是聯(lián)合主要終點(diǎn)。在意向治療人群中評(píng)估兩個(gè)終點(diǎn)。該研究已在網(wǎng)站（NCT02688712）注冊(cè)，正在進(jìn)行，但不再招募患者。

2016年10月19日至2020年8月31日，有38例參與者被納入研究。完成放化療的35例患者中，25例（71%）繼續(xù)進(jìn)行全直腸系膜切除術(shù)，其中5例（20%）獲得病理完全緩解。10例（29%）患者接受非手術(shù)治療，3例（30%）患者最終選擇全直腸系膜切除術(shù)。

3例患者中2例（67%）獲得病理完全緩解。非手術(shù)治療組的其余7例患者中，有5例（71%）在最后一次改良FOLFOX6輸注1年后獲得臨床完全緩解。總之，38例患者中，12例（32%，單側(cè)95%CI≥19%）獲得完全緩解。

治療期間常見(jiàn)的3級(jí)不良事件包括38例患者中的6例（16%）發(fā)生腹瀉，7例（18%）發(fā)生血液毒性。2例（5%）患者發(fā)生4級(jí)不良事件，1例與放化療引起的腹瀉和脫水有關(guān)，另1例發(fā)生術(shù)中缺血事件。未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

（編譯 吳奇）