據(jù)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)首席醫(yī)療官Richard Schilsky教授的評(píng)論，推動(dòng)腫瘤臨床實(shí)踐發(fā)生改變的因素是多樣而復(fù)雜的，而且因具體臨床情景的不同而變化。(J Oncol Prac. 2014年7月22日在線版)

目前，腫瘤臨床實(shí)踐的變化日新月異，這得益于人們?cè)诜肿?、?xì)胞和病理學(xué)的層面上對(duì)腫瘤的復(fù)雜性質(zhì)有了更好的認(rèn)知。因此，理解每個(gè)個(gè)體腫瘤基因組學(xué)的能力使得相應(yīng)的治療方案發(fā)生改變。

然而，當(dāng)涉及到臨床實(shí)踐時(shí)，什么才是真正推動(dòng)改變的力量?

雖然臨床實(shí)踐指南的更新和醫(yī)保報(bào)銷制度的完善都能推動(dòng)臨床實(shí)踐發(fā)生變化，但最根本的還是基于最新循證證據(jù)的出現(xiàn)。

“腫瘤醫(yī)生理應(yīng)在醫(yī)療證據(jù)的指導(dǎo)下工作，但實(shí)際上他們可能會(huì)受某些因素的限制而放不開(kāi)手腳，”Schilsky教授指出，“醫(yī)保報(bào)銷制度就是最大的絆腳石?！?/p>

在美國(guó)，非適應(yīng)證(off-label)的藥物處方是被允許的，所以內(nèi)科醫(yī)生可在循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)基礎(chǔ)上把某種藥物用于治療一種新的病癥，即使這種藥物的適應(yīng)證標(biāo)簽沒(méi)有變化?！叭欢绻@種藥物因新用途而不能被報(bào)銷，那么患者對(duì)自身經(jīng)濟(jì)的考慮會(huì)限制他使用這種藥物，”他說(shuō)，“對(duì)臨床實(shí)踐指南的進(jìn)行快速更新可以部分解決問(wèn)題，這是因?yàn)樵S多保險(xiǎn)公司會(huì)根據(jù)臨床指南和大綱的變化而改變覆蓋政策?！?/p>

腫瘤醫(yī)生對(duì)變化的反應(yīng)

在同一期的雜志里有另一篇文章，報(bào)道了影響癌癥研究進(jìn)展和癌癥治療發(fā)展的因素。這個(gè)研究由來(lái)自費(fèi)城Fox Chase癌癥中心的Efrat Dotan教授完成。

他們?cè)敿?xì)研究的一個(gè)例子是，抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的抗體西妥昔單抗(愛(ài)必妥，施貴寶公司)和帕尼單抗(維克替比，安進(jìn)公司)在臨床使用的改變。它們?cè)?004年至2010年作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線藥物。

在研究期間，一些事件的發(fā)生影響了這些藥物的臨床使用情況。2006年4月，首次報(bào)告發(fā)現(xiàn)KRAS突變狀態(tài)可作為預(yù)測(cè)患者對(duì)西妥昔單抗應(yīng)答的標(biāo)記物，這些結(jié)果隨后被更大規(guī)模的研究證實(shí)。結(jié)論是，EGFR基因突變陽(yáng)性的結(jié)直腸癌患者不太可能對(duì)抗EGFR抗體產(chǎn)生反應(yīng)。

這些數(shù)據(jù)促使ASCO在2009年年初發(fā)布關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行KRAS 基因突變檢測(cè)的第一次暫定臨床意見(jiàn)草案。這個(gè)意見(jiàn)推薦在治療前對(duì)KRAS 基因突變情況進(jìn)行檢測(cè)，并只在EGFR突變陰性(即EGFR野生型)的患者中使用抗EGFR的抗體進(jìn)行治療。同年， 針對(duì)這個(gè)推薦意見(jiàn)，F(xiàn)DA更改了帕尼單抗和西妥昔單抗的藥物適應(yīng)證標(biāo)簽。

在這項(xiàng)回顧性研究中，Dolan引用LLHPC數(shù)據(jù)庫(kù)里的醫(yī)藥保險(xiǎn)報(bào)銷數(shù)據(jù)，這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)包括8250萬(wàn)人的數(shù)據(jù)。他們檢索了2004至2010年的報(bào)銷情況，并確定共有5089例使用第二線藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。在這組中，2599例患者接受了抗EGFR抗體的治療。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在抗EGFR抗體的使用最初發(fā)生增長(zhǎng)(在2004-2005年，逐漸趨于平穩(wěn))之后，其使用在ASCO 2008年會(huì)展示其臨床效果后出現(xiàn)了穩(wěn)步下降。在ASCO暫定臨床意見(jiàn)發(fā)布和FDA適應(yīng)證標(biāo)簽變更后，使用抗-EGFR抗體治療的患者比例持續(xù)降低。最顯著的下降是在FDA的標(biāo)簽變化后(16.2% vs. 59.4%，在臨床試驗(yàn)結(jié)果刊出后，P<0.001)8個(gè)月觀察到的。

Dotan等得出結(jié)論：他們的數(shù)據(jù)表明，腫瘤科醫(yī)生會(huì)迅速對(duì)新的證據(jù)和專業(yè)指南作出回應(yīng)，并樂(lè)意把預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

除了抗EGFR治療，也有其他類似的因全新醫(yī)學(xué)證據(jù)而取消原先臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案的例子。Schilsky教授解釋道，一個(gè)非常典型的例子是近年來(lái)促紅細(xì)胞生成類藥物使用率的下降。這也是隨著全新醫(yī)學(xué)證據(jù)表明其危險(xiǎn)因素、FDA標(biāo)簽的變化、及報(bào)銷政策的變化而改變的。

“另外一個(gè)例子是，幾年前應(yīng)用高劑量化療和干細(xì)胞移植治療乳腺癌的方案因ASCO主導(dǎo)的幾個(gè)臨床試驗(yàn)而幾乎被立即停止使用―所有這些試驗(yàn)證據(jù)都顯示這種治療方法沒(méi)有任何益處”，他繼續(xù)說(shuō)：“當(dāng)然，這些數(shù)據(jù)也導(dǎo)致了醫(yī)保政策的快速變化使得這些治療方案不再被報(bào)銷。”

政策變遷的滯后

雖然醫(yī)保報(bào)銷政策的變動(dòng)并非是導(dǎo)致腫瘤治療發(fā)生轉(zhuǎn)變的唯一因素，但其仍是一大誘因。Schilsky教授表示，我們需不斷提出有力的基礎(chǔ)及臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以推動(dòng)臨床實(shí)踐、為(FDA)監(jiān)管決策及醫(yī)保覆蓋范圍的制定提供參考。

而目前的挑戰(zhàn)在于，政策的變遷常常滯后于科技的發(fā)展，因此新證據(jù)的發(fā)現(xiàn)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)、保險(xiǎn)公司為之做出的政策調(diào)整常常不能同步。

有時(shí)，F(xiàn)DA不能及時(shí)變更藥品說(shuō)明書，但其有必要提高工作效率，尤其當(dāng)某些藥物對(duì)特定人群無(wú)效甚至致毒時(shí)。Schilsky教授指出，藥品說(shuō)明書的變更需要FDA和藥品贊助商協(xié)作完成，提高效率是他們的共同義務(wù)，特別是當(dāng)患者安全陷于危殆時(shí)。

隨著科技的發(fā)展，我們將對(duì)腫瘤的誘因理解更深。Schilsky教授表示，也許腫瘤生物學(xué)的進(jìn)一步研究能夠不斷發(fā)現(xiàn)對(duì)特定療法耐藥的其他腫瘤亞型，繼而我們就能據(jù)此選擇其他治療手段。同時(shí)，我們也能發(fā)現(xiàn)對(duì)特定療法敏感的腫瘤亞型。這些發(fā)現(xiàn)均可推動(dòng)腫瘤的個(gè)體化治療。

Schilsky教授在其文章中總結(jié)道：不論是否受指南更新、監(jiān)管機(jī)構(gòu)調(diào)整或醫(yī)保報(bào)銷政策變動(dòng)的影響，推動(dòng)臨床治療轉(zhuǎn)變的主要因素仍然是——通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)研究得到的循證證據(jù)以及每一位腫瘤科醫(yī)師為患者提供最優(yōu)醫(yī)療服務(wù)的承諾。

(編譯 盧晨 黃靜雯 陳瑤 審校 盧鈾)