法國(guó)巴黎薩克雷大學(xué)Bidard等報(bào)告，PADA-1是第一個(gè)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，顯示早期靶向bESR1mut治療可帶來(lái)顯著的臨床效益。此外，在PADA-1中探索的原創(chuàng)設(shè)計(jì)可能有助于在未來(lái)的試驗(yàn)中處理新藥的獲得性耐藥。(Lancet Oncol. 2022年9月29日在線版)

在雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的晚期乳腺癌中，對(duì)芳香化酶抑制劑的獲得性耐藥通常源于ESR 1突變的亞克隆，這些亞克隆可能對(duì)氟維司群敏感。該項(xiàng)PADA-1試驗(yàn)旨在確定在血液中ESR1突變水平升高(bESR1mut)的基礎(chǔ)上，改變?cè)缙谥委煹挠行?，同時(shí)評(píng)估氟維司群和哌柏西利聯(lián)合用藥的全球安全性。

該隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期試驗(yàn)在法國(guó)83家醫(yī)院進(jìn)行，招募了年齡至少為18歲、雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性、ECOG PS為0~2的晚期乳腺癌患者，并在一線芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑2.5 mg、阿那曲唑1 mg或依西美坦25 mg，每日口服1次，連續(xù)服用)和哌柏西利(每日125 mg口服1次，28天為一個(gè)周期，第1~21天)治療期間，監(jiān)測(cè)bESR1mut升高的情況。

循環(huán)腫瘤DNA中出現(xiàn)新的或增加的bESR1mut且沒(méi)有同步疾病進(jìn)展的患者被隨機(jī)分配

(1︰1)繼續(xù)相同的治療方案，或轉(zhuǎn)換到氟維司群(肌肉注射500 mg，每28天為一個(gè)周期，第1天;第1個(gè)周期的第15天)和哌柏西利(劑量不變)。

根據(jù)內(nèi)臟受累(存在或不存在)和從入組到bESR1mut檢測(cè)的時(shí)間(<12個(gè)月或≥12個(gè)月)，患者接受分層。共同的主要終點(diǎn)是研究人員評(píng)估的自隨機(jī)分配開(kāi)始計(jì)算的意向治療人群(即所有隨機(jī)分配的患者)的無(wú)進(jìn)展生存期，以及所有患者的3級(jí)或更高級(jí)別的血液系統(tǒng)不良事件。該試驗(yàn)已在clinicaltrials.gov注冊(cè)(NCT03079011)，現(xiàn)已完成。

2017年3月22日至2019年1月31日，共納入1017例患者，其中279例(27%)bESR1mut升高，172例(17%)被隨機(jī)分配到治療組：88例轉(zhuǎn)換到氟維司群和哌柏西利，84例繼續(xù)使用芳香化酶抑制劑和哌柏西利。2021年7月31日數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定時(shí)，隨機(jī)分配患者自入組后的中位隨訪時(shí)間為35.3個(gè)月(IQR：29.2~41.4個(gè)月)，自隨機(jī)分配后的中位隨訪時(shí)間為26.0個(gè)月(IQR：13.8~34.3個(gè)月)。

自隨機(jī)分配的中位無(wú)進(jìn)展生存期在氟維司群聯(lián)合哌柏西利組為11.9個(gè)月(95%CI 9.1~13.6個(gè)月)，在芳香化酶抑制劑和哌柏西利組為5.7個(gè)月(95%CI 3.9~7.5個(gè)月;HR=0.61，95%CI 0.43~0.86，P=0.0040)。

最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件是中性粒細(xì)胞減少(715/1017，70.3%)、淋巴細(xì)胞減少(66例，6.5%)和血小板減少(20例，2.0%)。第2步治療中最常見(jiàn)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件是中性粒細(xì)胞減少(芳香化酶抑制劑和哌柏西利組有35/84例，氟維司群和哌柏西利組有39/88例)和淋巴細(xì)胞減少(3例 vs. 4例)。

所有人群中有31例(3.1%)患者發(fā)生與治療相關(guān)的3級(jí)或更嚴(yán)重的不良事件。在第2步治療中，隨機(jī)分配的172例患者中有3例(1.7%)出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件：芳香化酶抑制劑和哌柏西利組中有1例(1.2%)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和1例(1.2%)3級(jí)疲勞癥，氟維司群和哌柏西利組中有1例(1%)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥。第1步治療中1例因肺栓塞死亡的病例被認(rèn)為與治療有關(guān)。

(編譯 楊潔安)