美國密歇根大學(xué)羅杰癌癥中心Westbrook等報告，雄激素受體抑制劑(例如恩扎盧胺)可以從根本上重新編程和重塑前列腺癌細胞的功能，在某些情況下甚至使癌細胞更具侵襲性。[Nat Commun. 2022;13(1):5345. doi: 10.1038/s41467-022-32701-6)

晚期前列腺癌患者的治療主要集中在干擾雄激素水平上，現(xiàn)在通常通過降低激素的產(chǎn)生和使用恩扎盧胺等藥物來完成。但最終，幾乎所有的腫瘤都會產(chǎn)生變通的方法來豁免治療對其的傷害。因此，一旦恩扎盧胺不起作用了，治療選擇就很有限了。

為了探究此類耐藥機制，該項縱向研究收集了21例患者恩扎盧胺治療的轉(zhuǎn)移灶活檢樣本和治療耐藥后的樣本。采用這種同一患者順序取樣的方法可能有助于更清楚地說明恩扎盧胺耐藥性是如何出現(xiàn)的，且不受不同患者間可能存在的其他顯著差異的影響。

結(jié)果顯示，基線樣本對比進展后樣本，大多數(shù)腫瘤沒有顯著的基因表達改變。這提示在接受恩扎盧胺治療時，大多數(shù)腫瘤能夠很好地適應(yīng)和保持雄激素受體狀態(tài)。21例患者中有3例，腫瘤的聯(lián)系或基因表達程序發(fā)生了深刻的變化。

雖然有些腫瘤細胞不依賴激素，不再依賴雄激素受體，它們啟動了一種在神經(jīng)細胞(而非前列腺細胞)中更常見的基因表達程序，并轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的侵襲性形式。但在這3例患者中，腫瘤細胞卻因另一原因也變得不依賴激素。這些腫瘤以獨特的方式發(fā)生了聯(lián)系，且表現(xiàn)與被稱為雙陰性前列腺癌的亞型最一致，這意味著雄激素受體不再發(fā)揮作用，但它們也沒有變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌前列腺癌。

在這些轉(zhuǎn)化腫瘤的基線和進展活檢中，DNA突變相同。盡管鏡下基線腫瘤特征看起來相似，但特定基因高度表達的腫瘤最終將轉(zhuǎn)變?yōu)殡p陰性前列腺癌。這一結(jié)果表明，某些腫瘤以混合狀態(tài)存在，最初依賴激素，但在恩扎盧胺治療期間有可能轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰蕾嚰に氐碾p陰性前列腺癌，恩扎盧胺正在導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生適應(yīng)性，重新編程腫瘤，且在某些情況下其表現(xiàn)顯著。 (編譯 田啟龍)