上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院朱正綱和于穎彥，及上海交通大學(xué)陳紅專和韋朝春領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，通過HUPAN工具分析了185對(duì)中國人胃癌及正常組織的泛基因組特征，表征了胃癌基因組中的PAV景觀，確定了在中國漢族人胃癌患者中高頻缺失的抑癌基因，揭示了國人胃癌基因組學(xué)特征，提供了重要的分子遺傳學(xué)參考。(Nat Commun. 2022, 13: 5412.)

研究者通過HUPAN工具，分析了185對(duì)胃癌和正常組織的全基因組序列(WGS)，構(gòu)建出了包含以往的人類參考基因組(GRC38)和80.88Mbp新序列的胃癌泛基因組(GCPAN)。這80.88Mbp新序列中包含53.78Mbp完全未對(duì)齊序列和27.10Mbp部分未對(duì)齊序列，并預(yù)測(cè)出新序列上含的82個(gè)基因，與GRC38相比，有14個(gè)基因的重復(fù)序列不到50%，意味著這段新序列上可能存在至少14個(gè)新基因。

研究者將GCPAN作為參照，進(jìn)行胃癌患者的PAV圖譜分析，共計(jì)發(fā)現(xiàn)了261個(gè)PAV。其中，195個(gè)PAV在腫瘤組織和正常組織中都存在，而缺失變異相對(duì)特異，有36個(gè)PAV只在正常組織中缺失，30個(gè)PAV只在腫瘤組織中缺失。

為找出癌癥易感基因，研究者將這些PAV與兩個(gè)其他的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)(數(shù)據(jù)1：SGDP項(xiàng)目，西蒙斯基因組，263人;數(shù)據(jù)2：中國漢族基因組，90人)進(jìn)行了比較，并發(fā)現(xiàn)GCPAN與中國漢族基因組的PAV景觀無顯著差別，但78個(gè)PAV的缺失頻率與SGDP顯著不同。

對(duì)缺失頻率具體分析后，研究者發(fā)現(xiàn)4個(gè)PAV(GSTM1、UGT2B17、ACOT1和SIGLEC14)在胃癌中高度缺失，其中，UGT2B17在亞洲胃癌患者中高頻缺失，GSTM1和SIGLEC14在東亞胃癌患者中高頻缺失，而ACOT1在中國漢族人群胃癌患者中的缺失頻率較高。

研究者發(fā)現(xiàn)至少有14個(gè)新基因，并對(duì)這14個(gè)新基因是否為PAV進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這14個(gè)新基因中，有9個(gè)屬于PAV，且在腫瘤組織和正常組織中都存在。對(duì)這9個(gè)PAV進(jìn)行染色體位點(diǎn)鑒定，在這9個(gè)PAV中發(fā)現(xiàn)一個(gè)可鑒定出染色體位點(diǎn)的新基因GC0643。

研究者分析了GC0643染色體位點(diǎn)上的結(jié)構(gòu)變異，匹配了GC0643編碼蛋白的序列。還分析了GC0643在胃癌中的作用，對(duì)GC0643的腫瘤生物學(xué)功能進(jìn)行了進(jìn)一步研究。發(fā)現(xiàn)GC0643表現(xiàn)出抑癌基因的特性：過表達(dá)GC0643抑制了胃癌細(xì)胞的增殖、克隆形成能力，并促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)G2/M期阻滯，抑制腫瘤遷徙能力。這在隨后的GC0643多重基因編輯實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。這一新基因GC0643也被鑒定為胃癌的抑癌基因，收錄于NCBI。

該研究利用新興的技術(shù)方法構(gòu)建了中國胃癌患者泛基因組圖譜，并通過HUPAN工具揭示了胃癌中非必須基因(PAV)景觀，識(shí)別出漢族胃癌患者中高頻缺失的基因ACOT1，同時(shí)鑒定出一種新的中國人胃癌的抑癌基因GC0643，為國人胃癌分子遺傳信息提供了重要補(bǔ)充。

(編譯 韓佳)