美國(guó)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Jang等報(bào)告的臨床前研究表明，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)非常依賴于FOXO1蛋白，應(yīng)用在研藥物阻斷其活性后，可能會(huì)減緩癌癥的生長(zhǎng)。該發(fā)現(xiàn)可能產(chǎn)生新的MCL療法，并有利于更好地了解MCL的演變。(J Clin Invest. 2022年10月25日在線版)

美國(guó)每年約有2000例新發(fā)MCL病例，大多數(shù)見于60~80歲的男性患者。這種疾病雖然進(jìn)展緩慢，但復(fù)發(fā)后通常幾乎無(wú)法治愈。

許多癌癥依賴于特定轉(zhuǎn)錄因子蛋白的活性，盡管傳統(tǒng)上很難用藥物靶向它們。在這項(xiàng)新的研究中，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的MCL細(xì)胞陣列上，研究人員使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)來(lái)阻斷1427種不同的轉(zhuǎn)錄因子蛋白。

結(jié)果顯示，幾種轉(zhuǎn)錄因子蛋白的破壞，可導(dǎo)致MCL細(xì)胞分裂的嚴(yán)重減緩，但其他細(xì)胞類型的生長(zhǎng)則不受影響。FOXO1轉(zhuǎn)錄因子蛋白負(fù)責(zé)驅(qū)動(dòng)其他轉(zhuǎn)錄因子的活動(dòng)，這本質(zhì)上是維持MCL細(xì)胞特有基因活動(dòng)模式的關(guān)鍵因素。FOXO1抑制劑對(duì)MCL細(xì)胞產(chǎn)生的效果，與通過(guò)遺傳手段阻斷FOXO1蛋白后產(chǎn)生的效果類似。此類化合物還能顯著延長(zhǎng)MCL小鼠模型的存活時(shí)間。

在既往研究中，F(xiàn)OXO1蛋白對(duì)一些正常細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，該蛋白對(duì)某些癌癥發(fā)揮的是抑制而非促進(jìn)作用。而在該研究中，成年小鼠接受FOXO1抑制劑治療一個(gè)月后，未見重大的不良事件。因此，研究人員計(jì)劃通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化FOXO1抑制劑來(lái)繼續(xù)他們的臨床前研究，并尋找與其他藥物的合適組合，以獲得更有效和持久的緩解。

(編譯 王博宇)