中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授/王峰教授團隊報告了前瞻性轉(zhuǎn)化研究成果，研究團隊基于JUPITER-06研究分析數(shù)據(jù)，構(gòu)建了以基因組特征為依據(jù)的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，拓寬了晚期食管鱗癌(ESCC)一線 “PD-1抗體+化療”模式的生物標志物探索方向，為晚期ESCC提供了新的免疫治療決策手段，有望助力食管癌精準免疫治療決策。(Cancer Cell. 2023年4月4日在線版)

近年來，多項大型Ⅲ期隨機對照研究(KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007)證實了PD-1抗體+化療模式用于晚期食管癌一線治療的療效。其中，JUPITER-06研究數(shù)據(jù)顯示，相比于單純化療，特瑞普利單抗(PD-1抗體)聯(lián)合化療(紫杉醇+順鉑)一線治療晚期ESCC患者可顯著改善其無進展生存期和總生存期，降低死亡風險達42%。不過該治療模式存在患者療效不一，獲益提升有限的問題，亟需預(yù)測獲益患者的有效手段以及可用于聯(lián)合治療的增效靶點。

PD-L1表達是PD-1抗體治療常用的療效預(yù)測指標，但學術(shù)界對于PD-L1低表達ESCC患者是否能夠從化療聯(lián)合PD-1抗體的治療中獲益仍存爭議。研究團隊前期對JUPITER-06研究開展了基于PD-L1 CPS及TPS表達水平的亞組分析，結(jié)果顯示PD-L1 CPS或TPS高表達和低表達的患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抗體治療均能顯著獲益。對探究化療聯(lián)合PD-1抗體一線治療晚期ESCC的5項Ⅲ期臨床試驗進行了薈萃分析，進一步驗證了這一結(jié)論。PD-L1表達水平作為療效標志物的應(yīng)用價值有限，亟需尋求更可靠的療效標志物。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，通過表征免疫原性預(yù)測免疫治療療效的腫瘤突變負荷(TMB)和僅考慮克隆性突變的TMB(clonal TMB)均無法有效預(yù)測在ESCC化療聯(lián)合PD-1抗體的療效，這可能與其表征腫瘤免疫原性的準確度不足有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，拷貝數(shù)變異和突變事件的發(fā)生存在先后關(guān)系，其會影響變異肽段和野生型肽段表達的相對豐度，從而影響突變的免疫原性。

研究者根據(jù)克隆性突變發(fā)生區(qū)域的CNA情況對其做出分類，并根據(jù)推斷的CNA和突變發(fā)生的先后關(guān)系，進一步將發(fā)生在擴增區(qū)域的突變區(qū)分為CNA-early突變和CNA-late突變(突變基因和野生型基因拷貝數(shù)比值<1);將CNA-late突變排除并對剩余的突變數(shù)量進行求和，定義為拷貝數(shù)變異校正的TMB(CNA-corrected TMB, ccTMB)。結(jié)果顯示，具有高ccTMB的患者從化療聯(lián)合PD-1抗體中的獲益顯著優(yōu)于低ccTMB患者，首次證實了優(yōu)化的免疫原性指標可作為PD-1抗體+化療模式可靠的療效標志物。

由于HLA分子對于抗原的呈遞效率同樣影響腫瘤細胞的免疫原性，研究團隊同時分析了HLA基因型和化療聯(lián)合PD-1抗體獲益的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)HLA-B和HLA-Ⅱ的多樣性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化療聯(lián)合PD-1抗體的正性療效預(yù)測標志物，聯(lián)合ccTMB可以進一步構(gòu)成優(yōu)化的免疫原性指標，提高預(yù)測效能。部分基因組致瘤變異已被證實與PD-1抗體單藥耐藥相關(guān)。研究團隊通過對顯著突變基因和顯著發(fā)生拷貝數(shù)變異的篩選，發(fā)現(xiàn)TET2突變，PIK3CA突變，染色體1q21.3區(qū)段擴增和染色體22q11.21區(qū)段擴增與ESCC患者對化療聯(lián)合PD-1抗體耐藥相關(guān)。

免疫原性和致瘤變異是腫瘤基因組影響免疫治療獲益的兩方面因素。為此，研究團隊進一步將上述鑒定的免疫原性指標和風險致瘤變異進行了整合，構(gòu)建了EGIC分型，將免疫原性有利于聯(lián)合治療且風險致瘤變異陰性的患者定義為EGIC1型，該型患者在化療聯(lián)合PD-1抗體治療中獲益顯著，1年生存率超過70%，且生存曲線的拖尾效應(yīng)明顯。將免疫原性有利于聯(lián)合治療或風險致瘤變異陰性的患者定義為EGIC2型，該型患者在該聯(lián)合模式中也有一定的獲益。將免疫原性不利于聯(lián)合治療或風險致瘤變異陽性的患者定義為EGIC3型，該型患者無法在化療聯(lián)合PD-1抗體中取得獲益。對于EGIC3型患者，通過聯(lián)合靶向干預(yù)所攜帶的風險致瘤變異分子事件可能是進一步提高ESCC患者治療獲益的可行策略。

作為首個面向“PD-1抗體+化療”治療模式下晚期ESCC免疫治療的基因組生物標志物探索，該轉(zhuǎn)化研究通過對免疫原性指標的優(yōu)化和對耐藥相關(guān)的致瘤變異事件的系統(tǒng)性鑒定及多維度整合，構(gòu)建了可精準預(yù)測化療背景下PD-1抗體治療獲益的EGIC分型，促進了晚期ESCC免疫治療的個體化決策。同時，EGIC分型為進一步探索更有效的晚期ESCC免疫—靶向聯(lián)合治療策略提供了新方向。

(編譯 韓婧)